微循环障碍危险因素与突发性耳聋的研究进展

陈鹏 任金龙 王银霞

突发性聋(idiopathic sudden sensorineural hearing loss)简称突聋,是一种在72 h内突然发生的、具体发病原因不明的、在连续2个频率听力下降≥20 dBHL的感音神经性听力损失[1]。近年来，随着社会的发展、人们生活压力逐渐增大及不同程度的压力等各种影响，其发病率在日渐上升。突聋的病因尚不明确，考虑可能和内耳血管、炎症、免疫因素等有关。突聋可能与内耳微循环障碍的发生密切相关，并且在治疗上也多以改善血管循环为主要治疗手段。

1 微循环与突聋

微循环是微动、静脉之间的血液循环。其功能是保持血液与组织间物质交换，维持相应器官正常的生理功能。微循环易受血流量的影响，血流量过大、过小或者组织液的吸收障碍均会导致功能受到影响，从而影响相应器官功能也受到影响。内耳的微循环同样受到血流量的影响，内耳微循环障碍导致耳蜗电位异常，体现在听力的损伤。钟贞等[2]通过光化学诱导法抑制豚鼠内耳血供，发现随时间延长，耳蜗动作电位阈移值增加，毛细胞损伤加重，导致听力下降。

有学者研究发现，各种因素导致全身循环障碍在内耳微循环局部表现时，内耳血液本身的粘度增加，血流变缓，或是内耳血管痉挛，内耳听觉器官供应的血缺少，引起毛细胞损伤，导致听力下降[3-5]。独特的解剖结构也使其更易受影响，内耳动脉到达耳蜗前需要经过螺旋状或扭转的走形，这就造成内耳小动脉的血液流动缓慢以及容易形成血栓，带来微循环的障碍，导致细胞缺血缺氧，听觉器官功能降低，使听力下降。此外，血管纹区域的血液虽然有丰富的毛细血管，但是由于缓慢的血流，仍然易发生微循环的障碍，并且此处的微循环障碍会导致葡萄糖的堆积，渗透压升高，进一步加重血管纹的缺血，加重微循环的障碍，而血管纹对缺氧极度敏感，造成上皮细胞水肿，甚至不可逆的损伤，累及毛细胞则带来听力的损失[6]。

内耳血管内皮细胞的损伤也和微循环相关。正常状态下，血管内皮细胞可分泌多种血管调节因子(NO、内皮素等)维持血管正常收缩与舒张以及抗凝等，从而保持血流稳定，利于组织灌注。而高血压、高血脂等对血管的损伤危及内耳微循环血管内皮细胞时，造成微循环血供障碍，从而影响听力的下降[7]。

通过研究各种微循环障碍的危险因素(纤维蛋白原、同型半胱氨酸、血脂、血糖、血压、尿酸等)与突聋的发生及预后，希望在突聋的病因和治疗上获得帮助。

2 内耳微循环危险因素与突聋

纤维蛋白原、同型半胱氨酸(Hcy)、血脂、血糖、血压、尿酸等微循环危险因素通过引起内耳微循环障碍，导致内耳缺血、缺氧，影响着突聋的发生及预后。

2.1 纤维蛋白原 纤维蛋白原是一种经肝脏合成的，经凝血酶切除血浆纤维蛋白原中的血纤肽A和B而形成的单体蛋白质，其功能主要是参与凝血和止血，因此在血液的凝固上发挥了重要作用，红细胞的聚集和血液流变学也与此密切相关。因此，纤维蛋白原水平异常的增高，往往通过引起红细胞异常的聚集及血液流变学异常改变，而最终导致微循环血栓形成，带来相应器官及组织因缺血或缺氧而损伤。有学者提出，内耳血栓形成，高纤维蛋白原起了重要作用[8]。纤维蛋白原的增高，带来血液粘度的增高及血液动力的异常，造成微循环异常，使内耳血栓或者栓塞，听毛细胞供血减少，引起听力下降。Rudack等[9]曾通过研究突聋患者纤维蛋白原水平发现，血液中纤维蛋白原水平升高,往往能增加血小板活性,导致血浆黏滞度升高,最终和突聋的发生及预后密切相关。

从发病来看，Lee等[10]通过研究225例突聋患者和229例非突聋患者血浆纤维蛋白原水平后，发现突聋患者中血浆纤维蛋白原的水平显著高于非突聋患者，从而提出高水平的血浆纤维蛋白原水平可能与突聋的发病相关。Wang等[11]也有类似结论。Lee等[10]对225例突聋患者进一步分型研究发现，低频下降型的突聋其发病与纤维蛋白原水平高低无明显相关性，但是在高频下降型、全聋型、平坦下降型的突聋患者中，则具有明显的相关性，并指出纤维蛋白原水平越高，突聋的发病率越高。这提示低频下降型的病因可能与内耳微循环血栓形成关系较少，更大可能是炎症或者免疫因素在低频下降听力损伤中引起毛细胞损伤造成的。这和以往研究发现[1]一致，低频下降型患者的听力损伤相较于其他类型的突聋，常常较轻，并且预后也更好于其他类型突聋。这可能是因为炎症引起的毛细胞损伤具有逆转性，而微循环导致的毛细胞损伤，由于累及血管，常是不可逆转的，从而预后也就较差。

从预后来看，Oya[12]通过一项纳入1 577例突聋患者的Meta分析中，提出了最初的血纤维蛋白原的水平与突聋的疗效在一定程度上呈负相关。无效治疗的突聋患者，其血液中最初纤维蛋白原的水平显著高于治疗有效者，这意味着最初的血液纤维蛋白原水平越低，常提示着较好的治疗效果。进一步分型来看，白鹭等[13]在全聋型患者的研究中，也发现纤维蛋白原水平与突聋患者的疗效呈负相关，纤维蛋白原水平越高，预后越差。这可能是因为纤维蛋白原水平越高，内耳形成血栓越多，导致内耳微循环受损程度越大，听力的损伤也就越重，这极大增加了恢复的难度。

治疗上，Oya等[14]报道降纤维蛋白原治疗对于突聋伴有高水平纤维蛋白原的患者具有更好的疗效。国内根据2015年突聋指南[1]推荐，降纤治疗在全聋型或平坦下降型突聋患者中也常具有显著疗效，并且降纤药物还具有较好安全性。Fang等[15]在全聋及平坦下降型中应用降纤治疗的研究中证实了这一结论。此外，有学者还发现突聋常规治疗无效后的患者加入降纤治疗，在预后也可取得比较满意的结果[16]。降纤药物治疗突聋的机制降纤治疗可直接减少纤维蛋白原水平，分解纤维蛋白原后的片段可与血小板膜结合。通过降低血小板的粘附、聚集，从而维持血液正常粘度，降低了内耳血栓或者栓塞的发生率。这有利于恢复内耳的血供，当然对听力的恢复起了极大的帮助。故而纤维蛋白原不仅是形成内耳血栓导致内耳微循环障碍而引起突聋的一个危险因素，更是可以作为一个治疗疗效以及常规治疗无效后的评价指标。

2.2 同型半胱氨酸 Hcy是一种蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的中间产物，其正常维持在较低水平。目前，高水平的Hcy是公认的引发心脑血管的危险因素。高Hcy通过与其他氨基酸残基结合，抑制相应蛋白质的功能，从而引起细胞氧化应激反应，增加活性氧的水平，带来线粒体等细胞器的损伤直至细胞损伤或者凋亡，当其累及听毛细胞时，则出现听力的下降[17]。有研究报道了突聋患者血液中活性氧水平显著高于对照组，差异有统计学意义[18]，证明了高Hcy引起氧化应激，可能影响内耳微循环导致突聋的发生；细胞氧化应激还能导致血管内皮细胞炎症和改变血液流变导致血凝状态的改变，甚至血栓形成，引起内耳微循环障碍[19]，从而影响内耳血供，导致听毛细胞受损，听力下降。此外，高Hcy随着氧化应激的增加也会导致内耳基质金属蛋白酶表达增加，而基质金属蛋白通过降解内耳微血管纤维蛋白及胶原蛋白，使血管纹血管的渗透性增加及血管内皮顺应性降低，从而改变内耳血管功能，导致内耳基质损伤，引起听力的下降[20]。其次Hcy的激活可与载脂蛋白B形成致密复合物，易被血管壁的巨噬细胞吞噬，导致血管壁脂肪堆积，使管腔狭窄，血流动力发生障碍，导致内耳缺血，引起听力下降等。所以高Hcy也可能是介导内耳血管损害的因素之一。

高颖等[21]通过一项纳入113例突聋患者和138例健康个体的研究，提出了血清Hcy可能与突聋的发病及预后存在一定的关系。贺海霞等[22]的研究证实了高Hcy与突聋发病呈显著正相关，许多学者也有类似观点[23,24]。但是，Gopinath等[25]通过横断研究发现半胱氨酸、叶酸、维生素B12等与突聋的发生却没有相关性。唐俊翔等[26]也否认两者之间的相关性。而且进一步分型来看，四种类型的突聋患者间的Hcy水平的差异也没有统计学意义。高颖等[21]也有类似结论。但是Huang等[27]有不同的结论，他们通过研究54例突发性全频耳聋患者后提出当缩小突聋分型，特别对于全聋或者平坦下降型，高Hcy与突聋具有显著的差异性。而扩大其亚型，两者间相关性减弱甚至消失。这可能会再次证实突聋患者中全聋型和平坦下降型的发病机制与内耳血管具有较大的关系，高Hcy可引起血管的损伤，造成血液流变学的改变，影响内耳微循环时，导致听力的损伤。当然，也可能因为高Hcy仅仅是影响微循环障碍的一个危险因素，某些患者虽然Hcy升高，但是可能还没有达到引起微循环异常的最低值或者有其他危险因素在共同起作用，此外内耳血管属于微末动脉，不同于某些心脑大中血管，其在内耳血管事件的影响可能比较小。故而有必要在高Hcy突聋患者中进行分型研究，还需要进一步探究其造成微循环障碍的阈值以及和其他微循环危险因素所起的作用。

Hcy的代谢受蛋氨酸影响，而蛋氨酸合成的辅酶是维生素B12，叶酸也是体内甲基的供体，当两者的水平异常会影响胱硫醚-硫醚合成酶与亚甲基四氢叶酸还原酶的活性，从而影响Hcy的水平，所以叶酸和维生素B12是影响Hcy代谢的重要营养因子，叶酸和维生素B12的水平与Hcy的水平呈负相关，两者可调节Hcy的水平高低；其次叶酸和维生素B12具有抗氧化作用，在保护血管内皮上可有较好的效果。已有报道显示，小鼠中加入叶酸治疗能降低Hcy水平，从而对改善内耳血供有极大的帮助[20]。研究发现治疗中加入叶酸和维生素B12的高Hcy突聋患者对于不加入的突聋患者能显著降低Hcy水平，且具有更好的预后[27]。所以Hcy不仅可作为突聋(特别是全聋或者平坦下降型)可能的致病因素之一，而且降低Hcy水平可带来较好的预后。此外，叶酸和维生素作为Hcy的营养因子，加入叶酸和维生素也为突聋的治疗提供一个可能的方向。但是Hcy对于突聋机制及其治疗方式还有待深入的研究。

2.3 血脂 血脂对于血管的影响是肯定的，高脂血症可以造成血管粥样硬化，继而血管狭窄，严重影响血供。内耳微循环受血脂代谢的影响，可能体现在[28]：(1)内耳血液流变学可能与血脂代谢有关，血液粘滞度常和血脂水平在一定程度上呈正相关，当血液粘滞度越高时，体现在红细胞有更强的聚集力，而血管中血液流动会因红细胞聚集力增加而变慢；(2)听觉系统的毛细血管常过于纤细，甚至红细胞也不易通过，内耳器官可能会因此缺血、缺氧，引起内耳微循环的局部紊乱。(3)在血小板及红细胞表面附着的脂质，在一定程度上也会影响红细胞携带电荷的能力，导致细胞之间的吸引力明显增强，而增加红细胞中的胆固醇水平还可促进细胞硬化，从而极大降低红细胞的变形和携氧能力。(4)随着血脂水平的升高，也会造成纤维蛋白原水平的升高及纤溶酶系统的抑制，这在一定程度上会导致血小板聚集功能增加，从而也使血液粘滞度极大增加，而三酰甘油代谢产生的物质不仅容易直接损害血管并且在局部容易产生血栓，这大大影响了内耳微循环。(5)血脂升高可能造成内皮细胞损害，发生氧化修饰，引起免疫炎性反应，进一步可能影响内耳血运，从而导致听力下降。

高密度脂蛋白与低密度脂蛋白与微循环的关系表现为[29]：(1)高密度脂蛋白能结合游离胆固醇，转运至肝脏处理，这有利于清楚多余胆固醇，从而降低胆固醇水平，保持血管通畅；(2)具有抗氧化和运送血管脂质斑块的功能，对修复血管内膜起到巨大的作用，这在一定程度上可把高密度脂蛋白视为一种抗动脉粥样硬化的保护因子，可减少脂质引起微循环的风险；而低密度脂蛋白与高密度作用则相反，其把胆固醇运送至全身多个器官，增加胆固醇的水平；(3)当其被修饰成氧化型低密度脂蛋白，会将胆固醇不断固定于血管壁上，这大大增加了动脉粥样硬化的风险，从而引起血管变窄，血运变差，严重影响微循环。

近年血脂对突聋的影响国内外有大量报道，但是其观点却大有不同。有动物实验研究表明，相对于血压正常组，动脉粥样组的大鼠其耳蜗血流显著减少[30]。有学者认为血脂异常与突聋有显著相关性[8,31,32]。Wang等[33]在324例突聋患者与972例对照者的研究中发现，突聋患者非高密度脂蛋白的水平和突聋发病率呈正相关，并且能成为突聋的预测因子。然而，也有学者通过研究却得出相反结论。Rinaldi等[34]发现高血脂与突聋患者没有相关性。Kaneva等[3]研究发现脂质相关参数(三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等)与突聋无相关性，但是发现致动脉粥样硬化指数与突聋呈显著正相关。这提示当脂质相关参数正常时，可通过致动脉粥样硬化指数用于突聋总体的评估和适当治疗的选择。刘阳云等[35]也发现突聋患者与脂质没有相关性，其可能是因为血脂与突聋的病因没有相关性。这可能是因为学脂仅仅是一两种亚型的危险因素，亦或者血脂没有达到引起突聋发病的临界值，血脂异常造成的是大中血管异常，而内耳作为微循环供血，可能血脂还未引起粥样斑块的形成。在预后方面，有研究发现突聋合并血脂增高的患者，适当的降脂可对治疗突聋带来良好的效果[36]。Quaronta等[37]发现TC水平是听力恢复的唯一预后因素，降脂治疗可在突聋的疗效上有良好的效果。所以突聋合并血脂增高，加入降脂治疗在减轻血脂对血管的影响上是肯定的，这可能会降低内耳微循环损伤风险，那么其在突聋的预后方面这确是利好的。

2.4 血糖 听觉系统需要较高的血糖和能量来供应，所以内耳易受到高血糖的损害。长期血糖的升高对微血管的影响是肯定的，在内耳微循环则体现在[38]：血小板的粘附和聚集能力增强，而红细胞则是变形能力变弱，这容易导致血液粘稠，血流缓慢，从而影响内耳血供，引起听力的下降；其次高糖的刺激容易使蛋白质糖基化，大量的沉积于内耳血管，再加上氧化应激水平的增加，不仅直接损伤了血管内皮细胞，还使血管基底膜增厚，官腔变窄，带来内耳微循环损害，从而引起耳蜗毛细胞及耳蜗神经因缺血缺氧发生变性，导致功能丧失，出现听力下降；最后血糖长期的增高会直接影响内耳代谢，其代谢的紊乱可能会影响血管纹功能及耳蜗毛细胞正常生理功能，从而导致听力损失。所以高血糖可能是介导内耳微循环损害的因素之一。

Seo等[39]通过研究403例突聋患者(其中有94例合并糖尿病)后指出，合并糖尿病的突聋患者，常常有更严重的听力损失，其治疗时间更长，但是高血糖和突聋的预后并没有相关性。而Zhou等[40]的结论是相反的，他们发现糖尿病与突聋预后不良有相关性，血糖升高，突聋的预后越差。并且Chen等[4]通过14年随访56 436例突聋合并糖尿病的患者后，也证实了降低血糖不仅能控制突聋的发病风险，并且也可以改善此类患者的预后。这可能是由于某些突聋患者在发病早期葡萄糖在耳蜗大量聚集，氧化应激过程中产生了大量自由基，对内耳产生了损伤，引起了听细胞损伤使听力下降，但是这个阶段可能还没有形成内耳微循环或者内耳听毛细胞的损伤，所以及早治疗可能会带来较好的疗效。此外，当血糖已经损害内耳微循环时，及时控制血糖，也可能会减少内耳微循环继续恶化，加上治疗上及时给予扩血管的药物及其他治疗，可改善内耳微循环，才可能取得较好的疗效。

在突聋的治疗中，糖皮质激素治疗的疗效已经得到许多研究的证明[1,41]，但是全身运用激素常会影响血糖，特别本身伴有糖尿病的患者，造成血糖更不易控制，对治疗效果产生严重影响，那么此类患者的治疗对于把血糖控制在正常范围就显得尤为重要。有研究发现全身静脉应用糖皮质激素，在治疗上可显著改善听力的损伤程度，恢复听力[42]。但是由于血-迷路屏障存在于内耳，静脉给药想要维持内耳药物的治疗浓度，则需要大剂量、长时间注射，而糖皮质激素长期的蓄积效应，不仅会使突聋合并高血糖的患者发生眩晕、耳鸣几率升高，而且激素本身的不良反应，如精神欣快、亢奋等增加，这加重了患者的心理负担，给治疗带来严重影响。鼓室内注射或耳后注射糖皮质激素等局部治疗作为突聋的治疗措施被提出，并且通过对比全身和局部激素的应用发现两者疗效相当[43,44]。但是局部给药可避开血-迷路屏障，在减少激素用药量的同时，还可使内耳药物浓度保持较长的作用时间。这能避免全身大剂量应用激素带来的不良反应，同时也能获得令人满意的治疗效果，当然对于突发性伴发耳鸣或者眩晕的症状也能明显改善。

2.5 血压 目前，关于高血压这单一危险因素和突聋的相关性的研究较少，而且其在突聋中是否起作用是有争议的。Lionello等[45]通过研究发现高血压与突聋的患者的听力损伤呈显著正相关，血压越高往往听力损伤更重。并且突聋合并高血压患者的发病率也会较血压正常的患者偏高；在完全恢复及部分恢复程度上也远远低于不合并的患者，这提示高血压与突聋的预后呈负相关。在一项回顾性的研究中，有学者观察到突聋患者中血压显著升高，说明高血压与突聋的形成具有一定相关性，但是在对其治疗后发现，合并高血压的突聋患者与没合并高血压的突聋患者听力变化并没有显著差异性，可见高血压和突聋预后不具有相关性[34]。而Zhang等[5]则通过研究发现突聋患者是否合并高血压对于听力的影响不具有差异性，但高血压对于突聋听力恢复的影响，也就是其预后方面是具有差异性的。目前高血压对突聋的发病以及预后观点的不一致，可能还是缺乏样本导致，故而增加突聋合并高血压的样本量，对研究高血压在突聋发病及预后中的作用尤为关键；此外突聋的分型发病机制不一，也需要分型研究高血压与突发性聋的关系。从机制来看，血压的升高使机体产生更多氧化酶，而抑制NO对血管的保护作用，使血小板粘附、聚集、平滑肌细胞增生等，造成血管内皮细胞损害，损害微循环等。然而，有学者发现，高血压对内耳微循环的损害可能和大中动脉以及其他部位微循环有差别，只要局部有足够氧合，耳蜗血流自身的调节特性可能在一定程度上克服高血压带来的微循环损害，意味着仍能保持内耳的稳态及功能[5]。这也就能说明，高血压合并突聋患者可能不仅在发病表现方面有差异，其在预后方面的表现也可能不一。

2.6 尿酸 尿酸作为体内嘌呤代谢的产物，其代谢紊乱时，造成高尿酸血症，而高尿酸同高血脂、高血压等类似被认为是心血管等疾病的发病因素之一。学者Fasano等[31]通过回顾性分析131例突聋患者，发现突聋组的尿酸水平高于对照组，这提示尿酸与突聋的发病存在一定的关系。尿酸水平升高到一定程度可能会促进突聋的发生，推测其可能是突聋的一个危险因素。郭涛[46]也有此结论，进一步将突聋分型发现，低频听力下降组的尿酸水平与对照组没有统计学意义，但是高频下降组全聋组及平坦下降组与对照组存在显著差异性。根据2015版突聋指南[1]，高频下降可能与毛细胞损伤有关，全聋及平坦型与内耳血管有关。这提示高尿酸可能影响突聋患者的内耳血管及毛细胞功能。此外，在非低频组中尿酸水平越高，ROC曲线表明，尿酸≥337.55 μmol/L，预后越好的可能性大大增加。可能的原因是：高水平的尿酸具有抗氧化作用，在预后上具有保护作用。这在动物实验中得到验证，补充耳蜗抗氧化剂可预防听力及毛细胞损伤[47]。王欣[48]发现尿酸与突聋的预后也有关系，伴有高尿酸的突聋患者其在恢复上较不伴者预后差。高尿酸与微循环发生机制可能是：(1)尿酸水平的升高，易沉积于血管壁，诱发氧化应激，损失血管内皮细胞以及通过改变肾脏血流动力学、肾脏代谢能力，激活肾素-血管紧张素系统及排钠减少，从而引起高血压，改变血液灌注，且使内耳血管收缩，对内耳系统灌注相对减少，而使内耳缺血、缺氧，引起听觉器官的损伤。此外高尿酸也容易促使脂质发生过氧化作用，这能使血小板易被激活，不仅增加血液粘滞度，更容易形成血栓及血管粥样变，从而导致血管增厚或者狭窄，影响微循环的血供，从而引发内耳等器官功能异常。(2)单核细胞趋化因子也会因高尿酸而分泌增加，其也能还能增加血管被巨噬细胞的浸润，大大增加粥样硬化的风险。以上均能加重微循环的异常风险，造成微循环异常[49]。由此，推测上述机制在内耳微循环发生时，造成内耳血管缺血，可能导致听力下降。可以看出，尿酸是导致微循环的危险因素，从而可能导致突聋的发生，并且尿酸可能也和突聋的预后相关。

综上所述，微循环的相关危险因素(纤维蛋白原、血脂、Hcy)可能与突聋的发病及预后密切相关，但是高血压以及尿酸等由于研究较少，还存在较大争议。需要以后更多数据研究进一步明确。这些危险因素的研究也给治疗带来了方向，除了在临床经验性治疗的方向上，还应根据患者整体做出针对性治疗，以取得更好的预后。