糖代谢异常及胰岛素抵抗与肺动脉高压的相关性研究进展

邓晔 高树会 庞博 闫莉

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是由多种因素引起包括肺血管内皮细胞受损、肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管重构等肺血管结构及功能改变，造成肺循环阻力增大、肺动脉压力升高的临床综合征，最终可导致右心衰竭甚至死亡，对全球人类健康造成威胁。近年来的研究发现肺动脉高压与糖代谢异常及胰岛素抵抗之间存在联系[1,2]。有研究报道无糖尿病的肺动脉高压患者存在显著的糖代谢异常[3,4]，并且可独立预测疾病预后[5]。一项流行病学调查显示，肺动脉高压在老年、肥胖和糖尿病人群中的发生率不断升高，>20%的50岁以上肺动脉高压患者共患糖尿病[6]。本研究就糖代谢异常及胰岛素抵抗与肺动脉高压的联系和相关机制及治疗策略展开综述。

1 糖代谢异常及胰岛素抵抗

糖代谢异常包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)，糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)及糖尿病(diabetes mellitus，DM)，三者均存在胰岛素抵抗，其中IFG与心血管疾病危险因素及病死率联系密切[7]。糖尿病是慢性心血管相关血管疾病和急性心血管事件的预测因子，也是心血管疾病的一大危险因素，是由胰岛素分泌、利用缺陷导致，可引起糖代谢异常、胰岛素抵抗、慢性低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱等多种病理生理改变，可进一步导致大血管及微血管病变。胰岛素抵抗是指机体对正常水平胰岛素产生的生理应答减低，造成葡萄糖利用及摄取异常，因此常导致高胰岛素血症。胰岛素抵抗是多种病理生理状态及疾病(如肥胖、高血压、脂代谢紊乱等)的发展基础，机体出现的慢性炎性反应、氧化应激及自噬等参与其发展过程。胰岛素抵抗是独立于年龄和肥胖以外的一项肺动脉高压的危险因素，并与其严重程度呈正相关，能加速PAH恶化加速右心衰竭、肺移植甚至死亡的进程，是疾病进展和预后不良的有力预测因素[1]。

2 肺动脉高压的分类及发病机制

肺动脉高压依据发病机制、病理学及血流动力学特点可分为5大类，分别为动脉性肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压以及未明和(或)多因素所致肺动脉高压[8]。PAH发病机制复杂，但所有类型均存在相似的肺血管病变，包括内膜和中膜增厚及丛状病变，表明存在共同的病理机制：(1)肺血管内皮细胞功能障碍：被认为是导致PAH的主要因素。血管内皮细胞功能受损后分泌大量细胞因子和生长因子，刺激血管收缩，同时有利于高度增殖且抗凋亡的肺血管细胞生长，最终血管腔逐渐变窄甚至闭塞[9]，造成血管重构。(2)血管活性物质的失衡：肺动脉高压时舒、缩血管物质(如一氧化氮、前列环素、5-羟色胺等)失调及离子通道异常，使血管紧张性增加，肺动脉阻力增大[10]。以上机制共同作用、相互促进，最终造成肺血管功能紊乱、肺血管结构改变，进而发展为肺动脉高压。

3 糖代谢异常对肺动脉高压的影响及相关机制

糖代谢异常的典型表现为血糖水平升高，可进一步进展为糖尿病。近年来肺动脉高压与代谢紊乱的联系被广泛讨论，涉及多种病理机制。糖尿病可降低第1秒用力呼气容积(FEV1)，影响肺功能，造成肺结构与功能破坏，形成糖尿病肺[11]。合并糖尿病者肺动脉顺应性降低、肺动脉弹性增加、右心室壁厚度增大、6 min 步行试验距离缩短，且其10年生存率显著降低，表明糖代谢异常影响其疾病严重程度、右心功能及预后[2,12]。作为糖代谢异常的标志，糖化血红蛋白(HbA1c)也可独立预测肺动脉高压患者的预后。HbA1c<5.7%的患者5年生存率明显优于HbA1c≥5.7%的患者，且每增加1个单位HbA1c的危险比为2.23[5]。通过对PAH患者及健康人群进行血糖钳夹实验及代谢组学分析后观察到PAH患者乙酰肉碱和β羟基酸丁酯水平升高，这两者分别代表脂质代谢及酮代谢，表明肺高压时优先进行脂质和酮的代谢，导致葡萄糖在体内累积，同时PAH患者胰岛素对高血糖的调节效应减低，肝脏胰岛素摄取及骨骼肌胰岛素敏感性增加，造成血糖水平进一步升高[13]。有研究发现糖代谢异常时较高的血糖水平会导致内皮细胞功能障碍，造成大血管和微血管病变[14]。慢性高血糖促使机体产生促炎糖基化蛋白质，沉积在小血管和结缔组织中[15]，而肺组织胶原糖基化会造成肺实质破坏，继而损伤肺血管。高血糖水平诱导晚期糖基化终末产物产生，造成细胞内、外蛋白质的结构及功能改变，间接影响信号通路，造成促炎基因的上调、血管收缩蛋白产生增加及血管内凝血途径激活[16]，并上调VCAM-1、ICAM-1等血管细胞黏附因子，加速血管壁上的白细胞粘附和迁移，加重各器官的血管损伤。同时这些黏附因子触发活性氧(ROS)过量分泌，使血管结构及功能损伤进一步加重[17]。一项体外细胞培养实验表明高血糖时细胞产生较多的超氧阴离子自由基和过氧化氢，造成蛋白质、脂质及DNA受损，影响后续代谢，刺激肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移。受氧化应激影响，高血糖时细胞蛋白质水解、膜结合受体和酶失活导致其功能受损甚至溶解，推动肺动脉高压发展[18]。

机体内的糖代谢存在多种途径，包括糖酵解、有氧氧化、磷酸戊糖途径等。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3(PFKFB3)是糖酵解中的限速酶之一。肺动脉平滑肌细胞内的PFKFB3激活calain-2，上调糖酵解，促进乳酸生成，导致细胞过度增殖。而在肺动脉内皮细胞中，PFKFB3间接上调HIF-2α，释放生长因子和炎性细胞因子，促进肺动脉高压发生[19,20]。氨基己糖生物合成途径(HBP)是糖代谢的特异性途径，通过此途径产生的能量较有氧糖酵解增多，高增殖状态的细胞常发生该途径的上调。有学者在特发性肺动脉高压(IPAH)患者的肺组织和肺动脉平滑肌细胞中发现经由HBP的糖代谢增加，该途径上调O-GlcNAc转移酶(OGT)的水平及活性，使特异性蛋白水解并激活宿主细胞因子-1，增加蛋白质糖基化，促进肺动脉平滑肌细胞产生[19]。IPAH时细胞内OGT的水平升高与其预后不良有关，可评估肺动脉高压的严重程度[21]。

有学者表示，低氧血症时气体交换障碍可能会影响糖代谢[22]。一项动物实验表明，慢性缺氧性糖尿病(DH)小鼠的肺内皮细胞超氧化物歧化酶2(SOD2)水平下调，导致线粒体ROS浓度升高，造成肺动脉内皮舒张功能显著减弱，且用线粒体氧清除剂清除ROS可恢复DH小鼠肺动脉内皮舒张功能。与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠更易受缺氧影响发展为PAH，并使右心室收缩压升高，加重PAH[23]。且有学者称低氧血症的气体交换障碍可能会影响糖代谢[22]。

4 胰岛素抵抗对肺动脉高压的相关影响及机制

4.1 炎性反应及自噬 胰岛素抵抗常与肥胖相关，肥胖时脂肪细胞产生的白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、瘦素等诱导炎性反应，造成血管内皮细胞增殖重构。此外脂肪组织分泌TNF-α促进MCP-1产生，诱导巨噬细胞分泌信号因子，进一步刺激各种炎性因子生成诱导肺动脉高压[24,25]。一项针对IPAH的研究发现，IPAH患者体内胰岛素对高血糖的反应减弱，静息所需能量增加，并与IL-6、CXC趋化因子配体10(CXCL10)介导的炎性反应相关。研究发现，CXCL10可诱导胰岛β细胞衰竭，造成胰岛素抵抗，导致肺动脉压力逐渐升高[3]。餐后IL-6水平每增加1 ng/ml，PAH患者住院危险程度增加23%[3]。动物研究表明，IL-6通过诱导Th17细胞在肺内聚集并增加细胞产生IL-21，促进缺氧诱导的巨噬细胞的生成和极化，导致肺动脉平滑肌细胞增殖[26]。TNF-α是肺动脉高压和肺气肿的关键促炎细胞因子，应用TNF-α抑制剂可改善小鼠的平均肺动脉压及血流动力学状态，抑制肺血管重构[27]。瘦素能够促炎、促细胞增殖和诱导血栓前状态，有学者发现PAH时内皮细胞中存在瘦素过度表达，并可能与其发病机制有关[28]。

自噬与肺动脉高压相关，自噬相关的信号通路通过参与炎症、氧化应激等反应，影响肺动脉高压进展。在MCT诱导的肺动脉高压大鼠中，依赖BNIP3的Beclin-1自噬信号通路、NF-κB信号通路等均参与细胞自噬[29]。而在胰岛素抵抗时也存在自噬水平的变化。肥胖患者的脂类分解增加造成过多游离脂肪酸入血，刺激NF-κB通路影响胰岛素功能。高脂饮食诱导的小鼠能够激活NF-κB及其下游炎性因子，促进肝脏内促炎细胞因子产生，造成胰岛素抵抗[24]。而有报道指出在MCT诱导的肺动脉高压大鼠模型中，Belin1、LC3A、LC3B、LC3B/LC3A 的比值增高，而NF-κB抑制剂可抑制其肺裂解液中细胞核内NF-κB p65蛋白水平的上升以及胞质内该蛋白水平的下降。上述现象表明NF-κB激活可诱导该大鼠模型的细胞自噬[24,29]。虽有研究发现胰岛素抵抗与肺动脉高压均与自噬相关，但细胞自噬的过程复杂，涉及多种信号通路，其对肺动脉高压的机制作用仍需深入研究[2]。

4.2 脂质代谢 PAH患者胰岛素抵抗的特点是HbA1c升高以及脂质和脂蛋白动态轴的改变。动态轴的改变表现为三酰甘油/高密度脂蛋白(TG/HDL)比值升高，循环中中长链酰肉碱和脂蛋白升高，导致远端肺小动脉丛状病变时氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)和重组人氧化型低密度脂蛋白受体1(OLR1)升高，而OX-LDL又在巨噬细胞中富集，表明OX-LDL及其受体OLR1可能在肺动脉高压中起到促炎作用[30]。胰岛素抵抗还与循环中较高的游离脂肪酸水平有关，可能是由于葡萄糖缺乏的脂肪细胞和肝细胞的直接作用增加所致[16]。脂肪细胞释放过多游离脂肪酸释放入血，造成胰岛素信号改变、NO产生受到抑制、氧化应激上调等变化促进内皮细胞损伤，降低受损血管的修复能力[31,32]。有学者对IPAH患者与健康人群进行代谢组学分析后发现游离脂肪酸与右心室收缩压相关[13]，进一步促进肺动脉高压恶化。脂联素是一种主要由脂肪细胞生成的蛋白质，发挥抗炎和抗增殖作用。一项动物研究中脂联素缺乏的小鼠存在严重的肺动脉肌化和肺动脉高压[30]。对巨噬细胞的体外研究发现，脂联素可抑制NF-κB活化和IFN-γ、CXCL10/IFN-γ诱导的10-κD蛋白和TNF-α的产生，抑制CCL11产生，减轻炎性反应，抑制肺血管重构[33]。缺氧性肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌细胞及肺组织中脂肪酸合酶(Fas)的表达和活性均增高，而抑制Fas可改善胰岛素抵抗及糖酵解，抑制细胞增殖及自噬，诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡及葡萄糖氧化，使线粒体功能得到改善，ROS及线粒体膜电位恢复正常，减弱肺血管重塑并降低右心室压力，抑制心肌肥厚[34]。

4.3 遗传因素 骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)在胚胎发育、维持组织稳态及细胞增殖等生理过程中发挥重要作用同时也是导致遗传性肺动脉高压的主要因素之一，超过70%的遗传性肺动脉高压可观察到BMPR2突变，而其他类型肺动脉高压中也观察到了BMPR2的表达下调或突变[35]。一项动物实验发现,BMPR2突变与早期胰岛素抵抗和血糖稳态失调有关，而BMPR2介导的肺动脉高压在发生肺血管病变之前就已发生代谢改变，提示胰岛素抵抗在肺动脉高压中起致病作用。同时高脂饮食造成的胰岛素抵抗也可对肺血管床产生影响，在疾病发展过程中起直接作用[34]。高脂饮食喂养的BMPR2突变小鼠胰岛素抵抗程度增加，且其肺动脉高压程度较正常喂养的小鼠重，表明胰岛素抵抗能在BMPR2突变的基础上促进肺动脉高压的发展[36]。此外，有研究发现BMPR2突变可使ROS增加，造成内皮细胞功能障碍和胰岛素抵抗，而内皮特异性胰岛素抵抗也可上调ROS水平，最终造成肺血管反应性降低，肺血管损伤。[2,37]。West等[36]通过动物实验猜测BMPR2突变通过调节丝切蛋白影响糖皮质激素受体激活，造成细胞骨架调节缺陷，进而导致胰岛素抵抗。而一项体外细胞实验表明BMPR2突变通过减少葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转位，引起细胞肌动蛋白骨架缺陷，并可能在心肌细胞中发挥作用，从而影响心脏功能[36]。同时BMPR2突变造成GLUT4功能障碍，并使胰岛素介导的内皮葡萄糖摄取减少，造成高胰岛素血症，从而影响肺动脉压力[36,37]。

BMPR2通路的许多下游靶点，包括载脂蛋白E(ApoE)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)等也与许多心血管疾病的发生有关[38]。ApoE与PPARγ参与糖代谢，并有动物实验表明，ApoE缺陷小鼠的胰岛素抵抗和转基因小鼠平滑肌细胞中PPARγ的表达参与了小鼠肺动脉高压的发展[39]。

5 干预策略

由于肺动脉高压的发病机制复杂、病因多样，针对肺动脉高压的诊疗手段较为有限，对控制其发展也造成一定困难。虽然目前已有多种药物对控制肺动脉高压有效，但肺动脉高压死亡率仍居高不下，寻找有效治疗药物也是目前及未来研究的重点。目前临床治疗的机制主要是阻断内皮素受体、抑制磷酸二酯酶5(PDE5)、激动可溶鸟苷酸环化酶(sGC)和激活前列环素(PGI2)途径，而糖代谢异常及胰岛素抵抗与肺动脉高压对肺动脉高压的影响可能提供了新的诊疗思路。

高糖时肺动脉平滑肌细胞受氧化应激影响导致其增殖增多、功能受损，维生素D3和维生素E可发挥其抗氧化功能，清除自由基与自由基反应，恢复代谢途径的氧化还原状态，抑制其细胞增殖[18]。3-BrPA是一种糖酵解抑制剂，也是抗癌物之一，它能够调节甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、己糖激酶2(HK-2)、琥珀酸脱氢酶等代谢酶活性诱导大量癌细胞迅速死亡。在肺动脉高压中，它通过增加促凋亡介质(如CytoC)和Casp3的释放，抑制HK-2、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)活性，减少有氧糖酵解并激活线粒体凋亡通路，促进细胞凋亡，抑制炎性反应，从而抑制肺小动脉血管重构、减低右心室收缩压、抑制右心室肥厚，对肺动脉高压起到一定治疗作用[40]。

PPARγ是脂肪生成和葡萄糖代谢稳态的主要调节因子，并与血管重构和肺动脉高压的发生有关。Calvier等[41]发现,PPARγ与Smad3及STAT3相互作用，减弱BMPR2功能障碍，抑制转化生长因子β1(TGF-β1)途径在肺动脉平滑肌细胞中的表达，同时通过上调增殖抑制因子miR-148A和糖酵解关键酶miR-331-5p激活BMP2/BMPR2-PPARγ轴，在肺动脉平滑肌细胞中降低TGF-β1途径的表达，抑制其糖酵解水平上调及细胞增殖。在肺动脉高压小鼠中应用PPARγ激活剂噻唑烷二酮类药物，如吡格列酮，可影响肺内巨噬细胞浸润，降低BNP的基因表达，减少炎症信号，从而降低肺动脉收缩压、减弱肺小动脉肌化及血管中膜增厚、逆转右心室肥厚及心肌纤维化[42]。

二甲双胍是一种常用抗糖尿病药物，它能够减少糖异生，增加脂肪酸氧化，减轻氧化应激。有研究表示二甲双胍通过上调SIRT3-AMPK-GLUT4通道改善胰岛素敏感性并促进葡萄糖摄取，抑制肺血管重构[43]。同时二甲双胍可激活血管内皮生长因子和一氧化氮合酶，抑制心肌细胞凋亡和TNF-α表达，并调节肥胖时产生的瘦素、脂联素水平，减少炎性反应及氧化应激[44]。最近一项关于二甲双胍治疗肺动脉高压机制的Ⅱ期临床实验报道称应用二甲双胍后肺动脉高压患者血浆中细胞氧化应激的标记物呈减少趋势，使其右心室功能得到改善，减少右室脂质沉积并减弱右心室面积变化[45]。一项动物实验也证实，早期长期应用前列环素类似物(如曲前列环素)可改善小鼠的高血糖及肺动脉高压；同时，二甲双胍联合曲前列环素可激活骨骼肌AMPK-GLUT4通路改善胰岛素抵抗及代谢综合征相关左心射血分数保留的心力衰竭所致的肺动脉高压(PH-HFpEF)，并改善右心功能[46]。此外，在代谢综合征合并PH-HFpEF的小鼠模型中，早期应用亚硝酸盐联合二甲双胍治疗可激活骨骼肌SIRT3-AMPK-GLUT4通道改善高血糖，减弱血管重构，下调肺动脉压[43]。

糖代谢异常及胰岛素抵抗可以通过调节机体代谢、促进炎性反应、诱导基因突变、影响多种信号通路等因素参与肺动脉高压发展，有关糖代谢异常及胰岛素抵抗在肺动脉高压发病机制中的作用的诸多研究能够为肺动脉高压的治疗及预防提供理论指导。通过了解其诱导肺动脉高压的机制，也有助于我们探寻相关的治疗靶点，为我们今后选择诊疗方案提供可靠证据。然而，糖代谢异常和胰岛素抵抗对肺动脉高压发病的具体机制及其影响因素仍有待发掘和进一步研究，为寻找其他的肺动脉高压治疗靶点提供可能。