原位心脏移植治疗终末期心脏病的临床效果

吴志刚，付庆林，罗鸿，马宁，张亮，张俭，樊东凯，张新

（郑州大学第一附属医院 心血管外科，河南 郑州 450052）

心脏移植是治疗终末期心力衰竭患者的可靠手段，是改善终末期心脏病患者生存期和生活质量的有效途径［1］。心脏移植的短期存活率稳步提高，1 a生存率可达94.0%，10 a生存率已超70%［2］。在国内，随着器官移植合理分配、供体获取与保护、围手术期管理以及免疫抑制方案的改良，目前心脏移植的数量不断增加，临床效果不断提高，但与国际先进心脏移植中心仍有差距。优化围手术期的管理以提高受者生存率是医务人员不断探索的科学问题。郑州大学第一附属医院2018年9月至2021年10月实施同种异体原位心脏移植术13例，其治疗及预后情况分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1受者资料 13例受者中，男11例，女2例；年龄24～65（49.1±3.4）岁，体质量53～85（70.0±3.0）kg，体质量指数（body mass index，BMI）18.3～29.8（24.1±1.0）kg·m-2。ABO血型：A型6例，B型5例，O型1例，AB型1例。Rh均为阳性。患者均为终末期心脏病，按照纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级，心功能评定为Ⅲ～Ⅳ级，其中扩张型心肌病12例，缺血性心肌病1例。患者均符合心脏移植手术指征且无绝对手术禁忌证。术前心脏超声检测，左心室射血分数19% ～40%［（23.5±0.6）%］，肺动脉收缩压21～53（40.5±7.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），术前肺动脉高压达60 mmHg条件允许接受右心导管检查这肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）均＜48 kPa·s·L-1，术前群体反应性抗体（panel reaction antibody，PRA）筛查13例均为阴性（PRA＜10%）。

1.1.2供者资料 捐献者家属术前签署器官获取组织（organ procurement organization，OPO）与红十字会自愿捐献协议书，经医院人体器官移植技术临床应用与伦理委员会审核通过。13例供者，男12例，女1例，均为脑死亡器官捐献者，脑死亡原因：脑外伤8例，脑血管意外4例，低氧性脑损伤1例。供者年龄19～50（35.2±3.0）岁，体质量60～180（85.5±8.2）kg。其中9例供、受者血型相同，4例供、受者血型相容。供受体质量比均大于80%，对于合并肺动脉高压者选择较大供心。供者既往无心脏病史，无胸外伤累及心脏。供心获取前均通过心电图和超声心动图评估心功能，核实无结构性心脏病。

1.2 手术方法

1.2.1供心获取 常规麻醉，胸骨正中锯开，肝素化后，探查心脏无损伤、结构异常、冠脉病变后，升主动脉缝心麻液荷包并插管连接灌注液，沿膈肌剪开下腔静脉，经右上肺静脉行左心房减压。升主动脉阻断并顺行灌注晶体停跳液。冰泥护心降温，心脏停跳满意后，完整取下供心。再次灌注HTK液或UW 液，将供心置入器官保护袋，外套双重保护袋，保护袋间隔置有少量无菌冰屑，避免供心与冰屑直接接触，置于0～4℃保温箱立即转运。供心送达器官移植手术室后，修剪供心并再次灌注HTK液或UW 液。

1.2.2移植手术 所有患者采用双腔静脉法原位心脏移植。术前常规留置Swan-Ganz导管测量肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP）及PVR。供心达器官移植手术室前，常规建立心肺旁路（cardiopulmonary bypass，CPB），摘除病心，切除冠状窦开口，保留大部分左房后壁。将修剪好的供心置入心包腔内，冰屑降温。缝合左心房、主动脉，左房引流管排气后再依次缝合下腔、上腔及肺动脉，充分排气后松开阻断，恢复心脏供血。心脏自动复跳或除颤后复跳，根据患者心律及心率于心外膜留置临时起搏导线。若术中出现低心排血量综合征难以脱离CPB时选择主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等机械循环辅助。

1.2.3术后监测与处理 （1）循环系统。术后早期外科重症监护病房持续动态监测受者各项血流动力学指标和生命体征，保持多功能检测仪、肺动脉漂浮导管等的正常或通畅，维持血流动力学稳定，改善冠脉和外周循环，维持心率90～110次·min-1。供心缺乏神经支配，再加术中缺血再灌注损伤，血管活性药物的使用及效果要严密监测，避免循环大幅度波动。测体质量，记录液体出入量，保持液体负平衡。若术后早期出现高血压，静脉应用硝酸甘油控制，逐渐过渡到口服降压药。（2）呼吸系统。严密监测呼吸机各项指标，观察有无缺氧症状，早期频繁监测动脉血气，维持内环境的稳定。吸痰、拍背咳嗽排痰，加强肺功能锻炼，胸片、CT监测胸腔积液及肺不张。（3）肾功能不全。术后早期监测每小时尿量，拔除尿管后记录每日尿量，每日检测肾功能及电解质。若肾功能不全，维持循环稳定以保证肾灌注，依据血流动力学、电解质等指标，必要时果断应用连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。（4）抗感染。移植术后常规血液、尿液、痰液及引流管标本培养加药敏试验，动态调整抗生素和抗病毒药物方案。感染时，除积极抗感染外，依据免疫抑制程度，调整抗排异方案。早期有创管道较多，完善防护措施，病情稳定后尽早撤除有创管道，管道拔出时细菌培养，尽量降低感染概率，适当活动，避免发生坠积性肺炎、静脉血栓。（5）免疫抑制治疗。术前2 h以及术后第4天分别给予20 mg巴利昔单抗诱导治疗。体外循环预充液中加入甲强龙500 mg，供心入腔后继续静滴甲强龙500 mg，主动脉开放前滴完；术后气管插管期间，静滴甲强龙120 mg，每次间隔8 h（术后第1天至拔除气管插管）；拔出气管插管后，甲强龙每日1 mg·kg-1，每周减量10 mg。选择低毒高效的免疫抑制方案，术后常规给予三联免疫抑制方案甲泼尼龙+吗替麦考酚酯+他克莫司抗排异治疗，如肾功能异常添加西罗莫司，维持其血药浓度在0.3～0.7μg·L-1，并适当减少1／3他克莫司用量。个体化抗排异方案，他克莫司血药浓度目标谷值：3个月内10～15μg·L-1，3～6个月8～12μg·L-1，6个月后5～10μg·L-1［3-4］。供心失去神经的支配，若早期发生急性排斥反应，症状可不典型，主要依赖症状结合各项检查化验指标综合判定，可短期大剂量甲强龙冲击，冲击效果不佳时考虑加用抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG），每日ATG 1.5mg·kg-1或ALG 10 mg·kg-1，连续使用5 d。合理调整免疫抑制剂和激素的剂量，以达到预期状态。

2 结果

13例心脏移植手术，供心冷缺血时间10～360（200.8±38.0）min，手术时间244～616（345.7±33.4）min，体外循环时间94～205（196.7±22.4）min，主动脉阻断时间35～102（74.4±6.8）min。术后应用IABP 1例，ECMO 3例，CRRT 6例。围手术期死亡2例，1例术中给予ECMO维持循环，术后23 d应用IABP、CRRT、临时起搏器等辅助治疗，28 d死于多器官衰竭；另1例术中给予ECMO维持循环，术后肺部感染，第6天死于感染性休克。2例肺部真菌感染，积极抗感染后治愈。术后呼吸机辅助时间5～138（53.31±12.08）h，外科重症监护病房住院时间5～91（29.1±7.4）d。余11例顺利出院。

11例存活患者术后中位随访时间11个月（2～37个月），随访期间1例术后11个月死于移植物衰竭，突发心律失常，考虑排异反应所致。术后1个月心功能均达到Ⅰ～Ⅱ级（NYHA分级），超声心动图检查左室射血分数为58% ～65%［（62.7±5.6）%］，术后6个月左室射血分数为58% ～66% ［（62.4±0.7）%］。余受者G试验、GM试验、心肌损伤标志物及酶学检测基本正常，胸部CT、心电图、肝肾功能无明显异常，体质量无明显增长，药物依从性良好，淋巴细胞检测分析各指标在合理范围，他克莫司血药浓度动态调整后在目标范围，生活质量较前明显改善。

3 讨论

3.1 受者术前病情评估与维护治疗心脏移植是难治性或终末期心力衰竭患者的首选治疗方法［2］。由于供心有限，充分评估患者病情、严格把控手术适应证和禁忌证尤为重要。有研究表明，受者术前BMI＞35 kg·m-2似乎与移植后死亡率有关［5］。我中心纳入的13例受者：（1）年龄均不超过65岁，BMI均小于30 kg·m-2，终末期心脏病心功能分级Ⅲ～Ⅳ级（NYHA分级），符合心脏移植手术指征且无绝对手术禁忌证。（2）术前实验室检查包括血液学和凝血、生化全套、细菌学、病毒血清学、大小便常规和大便潜血试验、PRA、免疫学配型等，机械检查包括超声、24小时动态心动图、胸片，年龄＞50岁者常规肺功能测定等。（3）通常认为PVR＞48 kPa·s·L-1是心脏移植的禁忌证［6］，根据机械通气、药物治疗效果评估其可逆性，给予包括过度通气，一氧化氮吸入，前列地尔、米力农等强心、舒张肺血管综合治疗，3例术前中度肺动脉高压受者给予上述治疗措施，有效降低肺动脉压并被纳入移植。

终末期心脏病术前维持治疗，提高受者手术耐受力。拟接受心脏移植的患者术前心力衰竭、心输出量低下，腹腔器官长期处于淤血状态，肾灌注不足且多合并肾功能不全，严重肾功能不全是心脏移植相对禁忌证［7］。2例术前轻度肾功能不全，1例肝功能受损，限制每日液体的摄入量，减轻心脏负荷，给予抗心律失常治疗，应用强心、利尿、扩血管等药物，术后肝、肾功能均得到恢复。必要时应用ECMO等机械辅助维持重要器官的灌注，血液透析维持水、电解质平衡。

3.2 供心选取与管理由于供体匮乏，国内一些心脏移植中心把部分边缘供体纳入使用，并取得良好的早期效果［8］。有研究表明，供受者匹配体质量比低于70%会增加非肥胖受者死亡率［9］。（1）我中心供受者遵循匹配原则：男供体与女受体，男供体与男受体，女供体与女受体；所匹配的供、受者体质量比均大于80%，3例合并肺动脉高压者选择较大供心；术前心脏超声评估心功能良好、无结构性心脏病，术中探查心脏无损伤、冠脉无病变，保证供心质量。（2）严格遵守供受者组织分型，13例供受体ABO血型相同或相容。ABO血型不相容为成人心脏移植的绝对禁忌证，但国外有中心选择ABO不相容的供体，利用血浆置换、移植术中在CPB回路中除去凝血素等方法增加供体库［10-11］。免疫学检测PRA 筛查13例均为阴性（PRA＜10%），若PRA＞10%则行淋巴细胞毒交叉配合试验，为阴性者可纳入选择，降低急性排斥反应的风险。

供心缺血（包括热缺血和冷缺血）和再灌注损伤是术后心功能不全的主要影响因素。一般认为供心缺血的安全时间为不超过6 h，13例供心（10～360 min）均符合此标准。有研究认为6～8 h亦是安全的，能保证近中期的疗效［12］。曾有研究报道在良好的心肌保护措施下缺血时间达9 h仍可获得良好早期效果，但对冠脉的影响未知［13］，甚至有研究报道用HTK液保护心肌13 h的成功案例［14］。本中心供心保护的经验为：（1）院内获取供心，先灌注St.Thomas液500 mL心脏停跳，再灌注HTK液或UW 液2 000 mL保护心肌；（2）院外获取供心，持续灌注HTK液或UW 液2 000～3 000 mL，加强心肌保护。本研究供心保护液的选择主要是HTK液和UW 液，选择HTK液11例，选择UW液2例，暂无证据显示孰优孰劣。HTK液对冠脉内皮的保护效果良好，对供心的保护是安全、有效的［15］，UW 液保护心肌可降低早期缺血时间相关性移植物衰竭的发生率［16］。

3.3 手术方式的选择供心转运至器官移植手术室，及时修剪供心，评估供受者左心房大小差异，左心房吻合过程中必要时适当折叠多余组织。原位心脏移植手术根据吻合方法分为标准法、双腔静脉法及全心脏移植法。本研究13例心脏移植均采用双腔静脉法吻合，手术吻合口多，应注意切除受体病变心脏窦房结，保留供心完整的右心房和窦房结。手术的难点之一是吻合左房后壁和主动脉后壁，心脏复跳后吻合口出血不易检查且难以止血，吻合前要对其修剪，吻合时应仔细谨慎，精准对位吻合，避免吻合后扭曲或产生张力，降低出血风险。保证吻合质量下尽可能缩短供心缺血时间，排气后及时开放主动脉恢复心肌供血。

3.4 术后器官功能监测与并发症的治疗术后短期移植物心肌顿抑及缺血再灌注损伤使得心功能恢复需要时间，需控制血压以保证冠脉和其他重要器官的灌注，同时降低右心前后负荷，恢复心功能，维持足够容量负荷。左心功能不全时，应用多巴胺、多巴酚丁胺或肾上腺素、洋地黄类、米力农或氨力农等血管活性药改善心功能，必要时机械循环辅助。术后应用前列地尔改善微循环，重组人脑利钠肽改善心功能，提高左室射血分数，降低心血管不良事件的发生率［17-18］。

右心功能不全是术后常见并发症，受者术前肺动脉高压和心功能低下、供受者匹配不合理、术中肺动脉吻合扭曲等均是早期右心功能不全的因素。给予过度通气、强心剂、舒张肺血管药物综合治疗，必要时应用机械循环支持［19］，以减轻右心负荷，降低右心衰竭的风险。

术后肾功能损伤多与肾血流灌注不足、钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）肾毒性有关［20］。术前合并肾功能不全，术后肾功能可能恶化。本研究5例术后肾功能不全，通过维持循环稳定以保证肾血流灌注，应用大剂量利尿剂，评估电解质、血流动力学等指标后果断行CRRT，纠正酸中毒和电解质紊乱，肾功能逐渐恢复正常。CRRT可清除炎症介质，维持内环境稳定，增加对血管活性药物的敏感性，可提高术后生存率［21］。推迟FK506的应用，考虑巴利昔单抗替代，增加糖皮质激素剂量，避免抗菌药物产生肾毒性。

术后感染率已超过排异反应成为术后首要并发症［22］，除监护室严格隔离外，使用广谱强效且不良反应少的抗生素预防，动态监测感染指标、肝肾功能、免疫功能等，及时合理调整抗感染及免疫抑制剂方案。感染发生时，查找病原菌感染源，根据药敏调整抗生素。围手术期出现2例真菌感染，应用伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等药物（必要时查伏立康唑血药浓度），搭配免疫抑制剂取得良好效果。伏立康唑为临床一线推荐用药［23-24］，但需减少他克莫司每日剂量［25］，以维持免疫移植动态平衡。

中国心脏移植术后1 a继发性糖尿病发生率为30.5%［26］，本研究1例受者术后出现继发性糖尿病，给予降糖药物及人工胰岛素，指导饮食，血糖控制良好。研究表明，服用二甲双胍可降低心脏移植术后恶性肿瘤的风险［27］。

综上所述，心脏移植是治疗终末期心脏疾病的可靠手段。随着更加精准的受者术前评估与维持治疗，不断改良的供体保护方案，精细的手术技巧，供心总缺血时间的减少，急性排斥反应、感染的监测与治疗以及免疫抑制方案的改良，心脏移植受者的生存率和生活质量不断提高。