活化部分凝血活酶时间和D-二聚体与卒中后癫痫的相关性临床研究

李思恒，程雪，贾玉洁，张嘉祯，刘畅

(锦州医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 锦州 121000)

癫痫是被世界卫生组织提出的全球性重点防治神经精神疾病之一，卒中后癫痫(post-stroke epilepsy，PSE)约占全部成年癫痫患者的11%，超过60岁癫痫患者的45%[1]。但目前关于卒中和癫痫之间潜在的机制知之甚少[2]，缺乏明确的流行病学数据，没有可靠的临床实践指南，从而导致临床评估和治疗的较大差异。为了更好的分类和确定PSE的发生风险，国际抗癫痫联盟定义了新的标准，以卒中发生后1 w为时间截点，将PSE区分为早期痫性发作(early-onset seizures，ES)和晚期癫痫发作(late-onset seizures，LS)。ES与急性血管事件相关，如灌注不足，谷氨酸释放等；而LS是一种长期持续的疾病过程，由于大脑受损区域的结构和功能重塑，最终导致神经元兴奋性的永久性改变[3]。此外，新标准认为一次非诱发(或反射性)发作后再发的风险≥60%方可定义为PSE。目前研究数据表明[4]，LS患者复发风险可高达90%，符合新定义中PSE的标准，因此本研究中，卒中≧1 w的癫痫发作被认定为PSE。

研究表明，PSE与死亡或致残风险可能有关[5]，但导致PSE的病理机制和危险因素尚不明确。近期研究发现，卒中后血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏的情况下凝血级联反应的激活可能为PSE发生机制及治疗靶点，但目前国内研究较少。本研究通过对PSE患者临床资料的回顾性分析，进一步探讨PSE发生的影响因素及凝血指标与PSE的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料及纳排标准

连续收集2017年12月至2019年4月于我院神经内科住院治疗的PSE患者120例，对照组收集同期住院治疗的单纯急性脑卒中患者1920例(且在1年内随访未发生癫痫)，其中缺血性卒中1684例(病例组100例，对照组1584例)，出血性卒中356例(病例组20例，对照组336例)。所选患者及家属均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批注备案。纳入标准：病例组均符合国际抗癫痫联盟2014年制定的新癫痫实用性定义[6]中相关的诊断；对照组均明确诊断为急性脑卒中，符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[7]或中国脑出血诊治指南2019[8]的诊断标准，且经头CT或MRI检查证实。两组病历资料完整。排除标准：ES、已知有癫痫病史或家族遗传病史、中枢神经系统感染或肿瘤、头部外伤史、行颅脑手术治疗及进行静脉溶栓治疗的患者、严重肝肾功能异常、血液系统疾病及免疫功能障碍者。

1.2 研究方法

收集2040例患者的性别、年龄及既往史：高血压、糖尿病、房颤病史及吸烟饮酒史，入院前用药情况(抗血小板聚集类药物、抗凝药物及可能会影响凝血的药物如丙戊酸钠等)，TOAST分型[大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis，LAA)、小血管闭塞(small artery occlusion，SVO)、心源性栓塞(cardiac embolism，CE)、其他病因的卒中(acute stroke of other determined etiology，SOE)和病因未明的卒中(stroke of other undetermined etiology，SUE)]及是否累及皮质。入院24 h内使用美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评价神经功能缺损情况(NISHH≤7分为轻度、>7分为中重度)[9]。收集化验结果包括血常规、同型半胱氨酸、血液生化、血浆纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、APTT、PT和DD。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 卒中后癫痫单因素分析

病例组患者120例，男性83例(69.2%)，平均年龄(64.29±12.22)岁，对照组患者1920例，男性1312例(68.3%)，平均年龄(65.01±11.14)岁，无统计学差异(P>0.05)，与对照组相比，病例组是否为缺血性卒中、高血压史、糖尿病史、其他心脏病史、吸烟及饮酒史、血小板(blood platelet，PLT)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、Na+、K+、Cl-、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(serum uric acid，SCr)、PTA、TT、Fib在两组中比较无统计学差异(P>0.05)；而房颤史、是否累及皮质、NISHH评分>7分、CE、总胆固醇(total cholesterol，TC)、PT、APTT、DD具有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 病例组与对照组单因素分析

将病例组及对照组中缺血性卒中患者进一步进行TOAST分型，与对照组相比，病例组TOAST分型中LAA、SVO、SOE、SUE无统计学差异(P>0.05)，CE具有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 缺血性卒中病因分型单因素分析[n(%)]

2.2 二元Logistic回归分析

将全部混杂因素逐一分析，初步分析房颤病史、是否累及皮质、NISHH评分>7分、CE、K+、总胆固醇、PT、APTT、DD与卒中后癫痫发作发生相关的因素在10%显著性水平上(P<0.10)，纳入二元Logistic回归模型，结果显示房颤病史(OR：12.365，95%CI：1.750～87.368，P=0.012)、累及皮质(OR：6.136，95%CI：3.261～11.545，P<0.001)、NIHSS评分>7分(OR：2.157，95%CI：1.199～3.88，P=0.010)、CE(OR：13.110，95%CI：1.576～109.066，P=0.017)、APTT缩短(OR：0.173，95%CI：0.093～0.321，P<0.001)和DD增高(OR：1.227，95%CI：1.129～2.333，P<0.001)可能是导致卒中患者继发癫痫的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 二元Logistic分析

3 讨 论

近期Meta分析显示，无论是出血性卒中还是缺血性卒中，皮层受累均为PSE的预测因子，其发生风险为对照组的3倍[10]。本研究显示，皮质受累是PSE的独立危险因素(OR：6.136，95%CI：3.261～11.545，P<0.001)，与上述研究相一致。考虑机制可能为卒中后受累的神经元细胞变性、坏死，胶质细胞增生，中风囊牵拉和小血管增生刺激神经元引起异常放电，导致癫痫产生。

卒中严重程度与PSE的风险密切相关，有研究显示[11]，卒中后斯堪的那维亚卒中量表评分<30分是缺血性卒中患者癫痫发作的独立危险因素。Graham等[12]采用Glasgow(GCS)评分和Barthel指数作为评估指标，发现较低的GCS评分和Barthel指数均与PSE相关。本研究选择更加被广泛认可和使用的美国国立卫生研究院卒中量表评分，结果提示高NIHSS评分患者出现PSE的可能性更大，与付萌萌等[13]的研究结果相似。但目前尚无统一的NIHSS分界点用以区分PSE的发生风险，本研究发现，NIHSS>7分可能增加PSE的发生风险(OR：2.157，95%CI：1.199～3.881，P=0.010)。

关于心源性栓塞与PSE的关系，目前国内外研究差异较大。本研究发现，与对照组相比，病例组房颤病史和心源性栓塞的发生率明显增加，排除混杂因素后回归分析显示为PSE的独立危险因素，与刘英北等[14]的研究结果相一致，但也有研究认为房颤患者首次癫痫发作的风险并没有增加[2]607-610。推测研究结果的差异可能与下列因素有关：(1)由于心源性栓塞型卒中特点，即多发散在病灶、高出血转化风险、更易引起末梢动脉皮层分支损伤相关；(2)纳入的心源性栓塞患者的病灶部位、是否累及皮层；(3)病变大小不同等。

凝血酶在凝血级联反应中起着重要作用，并可与蛋白酶激活受体结合，介导组织内炎症反应、细胞耐受和细胞凋亡等[15]。脑卒中后，血脑屏障被破坏，高水平的凝血酶通过血脑屏障、导致神经元死亡和加重脑水肿，并进一步加剧血脑屏障的破坏，继而激活凝血酶受体1(protease-activated receptor 1，PAR1)，增加兴奋性毒性和影响突触可塑性[16]。Pande等[17]通过对722例患者的随访观察到，APTT的增加降低了PSE的发生风险，但未进一步探讨其可能机制及其他凝血指标与PSE的关系。本研究发现，PSE患者的APTT明显缩短(P<0.05)，且为PSE的独立危险因素(OR：0.173，95%CI：0.093～0.321，P<0.001)；同时还发现，DD与PSE密切相关(OR：1.227，95%CI：1.129～2.333，P<0.001)，与既往[18]研究结果相似。推测其可能机制为：(1)脑卒中发生后，血脑屏障的破坏和通透性的增加，促进血液凝血酶进入脑实质并蓄积到较高浓度，与PAR1受体相结合增加神经元的自发活动，并与谷氨酸盐共同降低本不会引起放电的发作阈值，导致癫痫的发生；(2)卒中后引发的炎症反应损伤内皮细胞，导致血管收缩和痉挛，促使机体处于高凝状态；(3)凝血-纤溶系统失衡反过来使DD持续升高，引发神经功能的恶化，神经细胞的凋亡及突触重塑，引发癫痫[19]。

综上所述，凝血级联及凝血酶可能是预防和治疗PSE的新靶点，APTT和DD可能为PSE发病的新的预测因子。本研究的不足之处为单中心回顾性研究，样本量有限，还有一定的局限性，有待于通过多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实APTT和DD与PSE之间的关系。