25羟维生素D3与早发冠心病的相关性研究

杨宇峰，刘奇峰，杨晓楠，游陆，李今朝

(1.锦州医科大学；2.锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)简称冠心病，是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔 狭窄或阻塞引起心肌缺血、缺氧的临床综合征，现已严重威胁着人类的健康[1]。近年来，冠心病的发病率逐年上升，现已成为全球死亡率最高的疾病之一。既往对冠心病相关机制的研究多集中在中老年人群，但近年来冠心病发病逐渐年轻化的趋势已引起人们关注。早发冠心病(premature coronary heart disease，PCHD)属冠心病的特殊形式，是指发病年龄男性≤55岁或女性≤65 岁的冠心病患者[2]，因其病情进展迅速，死亡风险高，现已引起人们的高度重视。近来，针对早发冠心病危险因素、发病机制及治疗的相关研究已成为研究热点。

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，以往对其研究多集中在肌肉骨骼相关疾病，如佝偻病与骨质疏松疾病。近年来，国内外研究结果显示维生素D的缺乏与多种心血管疾病相关，有望成为心血管防治的新靶点。25-OH-D3是维生素D在人体内的活性形式，现已被证明与高血压、心律失常、动脉粥样硬化进程等密切相关[3-4]，但关于其与早发冠心病相关性的报道甚少。本研究以PCHD患者为研究对象，通过对血清25-OH-D3水平与PCHD的相关性进行探讨，以期为该病的诊疗及预后提供理论指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年 6 月至 2020年12月于锦州医科大学附属第一医院行冠状动脉造影的患者为研究对象，所选研究对象需签署知情同意书，并经锦州医科大学附属第一医院伦理委员会批准备案。纳入标准：男≤55 岁，女≤65岁，冠脉造影主要血管至少一支管腔狭窄≥50%者为PCHD组，共138 例，其中男89例，女49例。选取同期行冠脉造影，血管管腔狭窄<50%的患者50 例作为对照组，其中男23例(≤55岁)，女27例(≤65岁)。排除标准：(1)已用维生素D治疗；(2)肺栓塞、主动脉夹层、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、心肌炎、恶性肿瘤、严重感染、严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、急性脑血管意外。

1.2 方法

所有患者入院立即抽血化验血细胞分析、肾功、D-二聚体等生化指标。次日空腹测量肝功、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、25-OH-D3。溶血或重度脂浊者不入选。室温下3000 rpm离心15 min，-80 ℃保存。记录患者基本资料如年龄、性别、高血压史等，冠脉造影术后记录冠脉病变情况，行Gensini评分。所有患者术前术后均给予冠心病二级预防用药。

1.2.1 冠状动脉狭窄程度评分

所有患者在右冠状动脉和左冠状动脉分别常规投射2个体位和4个体位，根据患者个人情况必要时可增加投射体以更清晰地反映冠状动脉病变情况。取各体位中最大狭窄情况记为冠状动脉狭窄程度。记录累及冠脉的支数并通过计算Gensini积分(GS)评估冠脉病变程度，评分结果由2名具有丰富介入临床经验的心内科专科医师核对。

1.3 统计学方法

表1 Gensini评分方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

两组患者临床资料比较两组间年龄、高血压史、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。而PCHD组患者男性、吸烟、糖尿病史、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及Hcy水平均高于对照组，25-OH-D3水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床资料比较

2.2 PCHD独立危险因素

Logistic多因素回归分析选择单因素分析中有统计学差异的男性、吸烟、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy、25-OH-D3为自变量，以患PCHD为因变量，进行Logistic多元回归分析，结果显示糖尿病及Hcy水平为患PCHD的独立危险因素，而较高的25-OH-D3水平为保护性因素(P<0.05)，见表3。

表3 Logostic多因素回归分析结果

2.3 PCHD组25-OH-D3水平与冠脉病变程度的相关性

PCHD患者25-OH-D3水平与Gensini评分的相关性运用双变量相关分析发现，PCHD患者血清25-OH-D3水平与Gensini评分呈负相关(r=-0.844，P<0.05)，见图1。

图1 PCHD患者25-OH-D3水平与Gensini评分的相关性

3 讨 论

CHD 尤其PCHD 的发病率及死亡率逐年增高。PCHD 因其发病早且隐匿、起病急，侧支循环差、预后不佳，死亡风险高，导致社会劳动力短缺和医疗经济负担加重，给社会及家庭带来极大的损失。针对PCHD的发病机制、危险因素及预后评估等方面的研究逐渐引起人们重视。

研究发现，PCHD与老年CHD比较，有其不同之处：(1)PCHD患者较少存在广泛的动脉粥样硬化病变，多为“正常或接近正常”冠状动脉；(2)遗传及基因相关因素可能为主要发病机制；(3)PCHD患者中高血压、糖尿病等动脉粥样硬化相关因素较高龄患者少见。因PCHD与老年CHD患者发病特点不同，故其发病机制及治疗等均存在差别，掌握二者危险因素等的异同，可以更好地“因病施治”，有助于降低PCHD乃至CHD的发病率及死亡率。

目前普遍认为，年龄、男性、吸烟、肥胖、高血脂、高血压、糖尿病、冠心病家族史等为冠心病传统危险因素[5-6]，但其是否同样为PCHD的危险因素尚待商榷。本研究结果发现，PCHD 组与对照组的年龄、高血压史、TG、Cr、HDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而PCHD 组的性别、吸烟史、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。PCHD组多为中青年男性，吸烟比例高，长期吸烟对血管内皮细胞有直接的毒性作用，能够使血管内皮细胞的结构及功能发生改变，从而过早启动动脉粥样硬化进程，进而导致PCHD形成。同时烟草中的尼古丁可以刺激交感神经兴奋，使儿茶酚胺释放增多，导致冠状动脉痉挛，从而使年轻患者发生急性冠状动脉事件[7]。此外，吸烟还可通过破坏现有斑块的稳定性和(或)促进血栓形成从而导致冠脉血栓事件[8]。与持续吸烟的冠心病患者相比，已戒烟的冠心病患者的病死率降低36%[9]。因此，积极宣布并实施青少年戒烟，可能有益于减少PCHD的发病率。

维生素D是一种脂溶性维生素，25-OH-D3是其在人体内的主要循环形式，被公认为是确定人体维生素D状态最可靠的参数。近来多项研究证明，维生素D缺乏与动脉粥样硬化、高血压、房颤、冠心病死亡风险等密切相关，且与一些冠心病的传统危险因素可相互影响，共同促进心血管疾病的发生、发展[10-11]。但也有临床研究报道维生素D与冠心病血管钙化程度及死亡风险无关[12]。考虑结论不同的原因可能为纳入人群种族、环境不同，导致结果不一致。同时，关于补充维生素D是否对心血管系统有益尚无定论。本研究发现，PCHD 组血清25-OH-D3水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且Logstic回归分析结果显示25-OH-D3水平是PCHD的独立危险因素。分析其机制可能为：(1)25-OH-D3可以减少泡沫细胞形成，并通过刺激内皮细胞产生一氧化氮，从而抑制促炎因子分泌。此外，25-OH-D3可上调抗炎细胞因子，减少粘附因子表达，从而起到抑制炎症的作用；(2)25-OH-D3可以减弱内皮细胞中血小板的激活及基质金属蛋白酶1的表达；(3)维生素D可能通过促进血管钙化，增加动脉僵硬度，从而导致早期动脉粥样硬化。

文献报道，不同年龄段CHD患者其冠状动脉病变程度有所不同，45岁以下患者的冠状动脉病变以单支局限性病变为主，多支及弥漫性病变少见[13]，而45岁以上患者以多支弥漫性病变为主。其差异可能是CHD发病年龄提前的原因之一。维生素D与冠脉病变程度是否存在相关性尚未明确。Gensini 评分是目前比较认可的评估冠脉病变的标准，该评分涵盖了冠状动脉病变的数目、不同病变部位以及病变的狭窄程度对心肌供氧供血的影响范围，是较为客观、详细的冠脉病变程度评价标准，通过计算评分不仅可以了解冠脉病变的范围，而且可以客观地反映出病变的严重程度。本研究应用Gensini评分系统对PCHD患者的冠状动脉病变程度进行评估，并分析血清25-OH-D3水平与Gensini评分的相关性。结果显示，PCHD患者血清25-OH-D3水平与Gensini评分呈显著负相关(r=-0.844，P<0.05)，表明血清25-OH-D3水平可用于评估PCHD患者的冠脉病变程度。

PCHD作为CHD的特殊人群，有其自身的疾病特点，早期识别、筛查、诊断PCHD意义重大。本研究对血清25-OH-D3水平与PCHD的相关性进行探讨，结果显示低25-OH-D3是患PCHD的危险因素，且可作为评估冠脉病变严重程度的指标，适度补充维生素D可能对PCHD的防治有益，但尚需进一步研究证实。