红元胶囊联合利伐沙班预防老年髋部骨折术后静脉血栓栓塞疗效分析

邢宝瑞 冯娜娜 张娟 李运美 侯秀秀 吴昊 刘文东 韩广普

近年来，由于人口老龄化，老年髋部的发病率显著增加，由于大多数患者是伴有骨质疏松的老年患者，因此临床上常采用关节置换术治疗。此外每年老年髋部骨折的手术治疗都在增长，术后下肢深静脉血栓的形成(deep-vein thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的发生率也在增加。髋部骨折患者在住院期间和出院后发生深静脉血栓的(venous thrombus embolism,VTE)的风险极高，是一种严重的并发症，也是髋部骨折患者在围手术期意外死亡的一个重要因素[1,2]。相关研究表明，在没有接受预防性抗凝治疗的髋部骨折患者中，VTE的发生率高达58%[3]。尽管有报道称亚洲人群中VTE的发病率低于欧洲和美国人群，但最近一些研究显示，亚洲患者在接受大型外科手术术后VTE的发生率高达31.7%[4]。传统的抗凝治疗由华法林组成，然而华法林需要很长时间才能到达治疗性抗凝作用[5]。因此华法林很少用于预防初次老年髋部骨折术后的深静脉血栓形成。根据Caprini风险评分[6]，骨科大手术患者得分均>5分，该人群是高风险人群，应使用药物来预防VTE的发生。个体化抗凝治疗也是必要的，由于对各种预防VTE药物的不同功效和风险缺乏共识，人们对抗凝药物的选择仍然存在争议[7]。在骨科手术后，仍广泛使用低分子肝素预防VTE，然而皮下注射肝素会对患者造成一定程度的损伤，并且不方便患者在日常中应用。利伐沙班可选择性抑制因子Ⅹα，与其活性的剂量依赖性抑制有关，该活性的最大抑制在初始给药和稳态给药之间没有明显差异，该药具有生物利用度高、见效快、口服方便的特点。相关研究报告了老年髋部骨折接受利伐沙班治疗时有非常低的PET及PE并发症发生率[8]。基于本院特色治疗及临床基础特点，我院药剂科以《医学大辞典》中活血止痛散为基础，在该基础上进行药方的加减，制成红原胶囊，该药通过药效学试验观察具有活血通经，和血行瘀之功效[9]。本研究旨在探讨红原胶囊联合利伐沙班与单独应用利伐沙班在老年髋部骨折术后的抗凝治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月至2019年9月在沧州市中西医结合医院骨科住院的老年髋部骨折患者172例，采用前瞻性随机对照试验方法，红元胶囊联合利伐沙班组(试验组)与利伐沙班组(对照组)按照1∶1分配。采用GPower3.1软件进行样本量大概估算，效应量为0.5，α=0.05，1-β=0.9，样本量为每组86例。此次研究通过了沧州中西医结合医院伦理委员会的批准。研究之前充分告知患者试验的性质、目的、潜在益处及风险，提供知情同意。患者均自愿参加。2组患者在年龄、性别比、BMI、麻醉方式、住院到手术时间上差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基本病历资料 n=86

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①跌倒损伤引起的髋部骨折；②受伤后24 h住院的患者；③经X线或CT诊断明确的患者；④接受全款或半髋人工关节置换术的患者。

1.2.2 排除标准：①术前检查提示有下肢深静脉血栓形成或既往有血栓栓塞病史正接受抗凝治疗；②有出血性疾病或大出血史；③有严重肝病、凝血功能障碍的患者；④有抗凝禁忌症或禁用利伐沙班。

1.3 方法 对照组患者口服利伐沙班(Bayer Pharma AG)口服，10 mg/次，1 次/d，连续用药35 d；试验组患者在口服利伐沙班基础上联合红元胶囊(河北省沧州中西医结合医院，成份：红花、土鳖虫、三七、煅自然铜、醋延胡索、当归、冰片、大黄)3粒/次，3次/d，口服，连续治疗35 d。

1.4 观察指标

1.4.1 术后DVT、PE的发生率：术后5 d复查双下肢彩超(荷兰 PHILIPS CX50)、胸部CT(德国 SOMATOM Force)，术后1、3、6个月回院门诊复查彩超、CT，记录发生DVT、PE发生人数。

1.4.2 出血并发症：临床相关性出血是指满足下列至少一个标准：致命性出血、器官性出血、血红蛋白降低≥20 g/L或需输注≥2个单位的全血或去白细胞悬浮红细胞的出血。临床相关出血可导致住院时间延长，再次手术，伤口血肿或并发感染。

1.4.3 实验室观察指标：记录术前3 d、术后7 d部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和血小板(platelet，PLT)。

2 结果

2.1 2组术后DVT、PE发生率比较 2组术后随访期内DVT、PE发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组出血情况比较 试验组中，出现胃溃疡出血1例，术后血红蛋白降低≥20 g/L 2例，术后输注两个单位去白细胞悬浮红细胞2例。对照组中，出现胃溃

表2 2组术后DVT、PE发生率比较 n=86,例(%)

疡出血1例 ，出现十二指肠溃疡出血1例，术后血红蛋白降低≥20 g/L 2例，术后输注两个单位去白细胞悬浮红细胞2例。2组在临床相关出血和术后引流量差异无统计学意义(P=0.755,0.884)。试验组有3例血肿需切开引流，1例无需切开引流，对照组有1例需切开引流，2例无需切开引流。2组术后血肿病例数差异无统计学意义(P=0.700)。见表3。

表3 2组出血情况的比较 n=86

2.3 2组PLT、APTT、PT比较 术前3 d 2组PLT、PT差异无统计学意义(P=0.699，P=0.097)，试验组APTT较对照组时间明显缩短，差异有统计学意义(P=0.020)。术后7 d试验组PLT较对照组增多[PLT正常范围：(100～300)×109/L]，差异有统计学意义(P=0.038)。术后7 d试验组APTT、PT均较对照组缩短，差异有统计学意义(P=0.005，P=0.013)。见表4。

表4 2组PLT、APTT、PT比较

3 讨论

下肢深静脉血栓和肺栓塞在临床中是难以预防的。而关节置换术后导致的静脉栓塞发生率高达10%[10]。我们在这项对老年髋部骨折后接受人工关节置换术的老年患者的分析中，评估了红元胶囊联合利伐沙班与利伐沙班的疗效。我们发现红元胶囊联合利伐沙班治疗的患者较单纯应用利伐沙班治疗的患者，术后DVT、PE的发生率并无明显差异。Kahale等[11]研究发现，较高的血小板数量可能导致高凝状态。临床中的凝血实验多通过PT、APTT进行[12]。利伐沙班通常会导致PT、APTT延长，呈现出浓度依赖性的凝血酶形成率下降[13]。通过术前与术后检测患者APTT、PT及PLT凝血指标，可以发现术前3 d红原胶囊联合利伐沙班组APTT较利伐沙班组时间明显缩短，术后7 d红原胶囊联合利伐沙班组PLT较利伐沙班组增多。同时术后7 d红原胶囊联合利伐沙班组APTT、PT均较利伐沙班组缩短。因此红原胶囊联合利伐沙班可以使患者凝血维持在更加相对平稳的水平，可减少患者术后出血事件或伤口血肿的发生，引流管引流量也可相对减少。

关节置换术是治疗老年髋部骨折伴有骨质疏松的一种有效且技术成熟的治疗方法[14]。然而，深静脉血栓形成时关节置换术后最长见和最严重的并发症之一。虽然目前在医院对进行关节置换的患者进行抗凝治疗，但各医院的用药原则存在差异，预防深静脉血栓形成的效果各不相同。利伐沙班具有使用方便、治疗方案简单、无需调整计量、无需桥接治疗和凝血监测、起效快、不受药物或食物影响等优点[15,16]。在中国，每年新增500多万深静脉血栓诊断病例，由深静脉血栓引起的死亡总数接近70万[17]。Smythe等[18]在欧洲进行了一项多中心研究，发现肥胖患者深静脉血栓形成的风险高。Lu等[19]对创伤后未行抗凝治疗的349例患者进行了报道，深静脉血栓发生率为58%，近端深静脉血栓发生率为18%，该项研究包括287名髋部骨折患者。Feng等[20]对6种Ⅹα因子抑制剂进行了一项META分析，以检测在预防血栓方面的疗效和风险，研究显示利伐沙班在预防深静脉血栓方面的疗效排在首位，在出血风险方面排在末位，利伐沙班在预防深静脉血栓方面的效果是足够的。Natesirinilkul等[21]调查发现，在治疗深静脉血栓引起的下腔静脉损伤时，利伐沙班可以缓解水肿和深静脉血栓的情况。

自古中医学就对行血化瘀有认识，通过历代的推敲及应用形成基础活血止痛药方。近几年，在国家大力推崇中医药的理念下，我院在该基础方上进行加减形成红元胶囊处方，通过对其药效学试验观察，红元胶囊依据其配方具有活血化瘀、通经活络，生新血，化瘀血，即能止痛，又能辅佐诸辛活血药，对内伤震荡瘀血疼痛症候最为适宜。

我们以中西医相结合以理念贯彻相辅相成之思想，对红原胶囊联合利伐沙班进行了对照研究。本文未对患者依从性水平进行有效的评估，也未对患者自身基础疾病的影响进行分析。此外，一些研究建议股骨头骨折患者的术后抗凝疗程应从28 d增加到35 d，所以还应监测患者术后更长疗程的凝血功能及血小板，以便对术后35 d的抗凝治疗进行比较。