抗血小板药物抵抗对急性脑梗死患者的影响

吴晓赟 尹立勇 黄玉哲 金铂 刘宏丽

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是指因缺血缺氧引起的脑组织坏死和软化引起的神经功能缺损综合征，其高死亡率和致残率严重影响了患者的健康和生活质量[1]。抗血小板药物治疗是这类患者最常规的治疗手段，CHANCE试验发现，在急性脑缺血期内使用阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板药物治疗是有益的，并且还能有效控制卒中的复发[2]。为了更好的观测抗血小板药物的治疗效果，我们选择了血栓弹力图(thrombelastograph，TEG)，因其能动态监测患者的血小板从凝集到纤溶的全过程，并且还能观察血小板与血细胞和血浆之间的相互作用[3]。本文采用TEG法，通过测定双联抗血小板治疗的患者体内的花生四烯酸途径抑制率(AA%)与ADP受体抑制率(ADP%)，来评价抗血小板药物抵抗对急性脑梗死患者病情进展的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院神经内科2017年1月至2018年3月收治的急性脑梗死患者共172例。根据血栓弹力图(TEG)检测结果，患者分为双联抗血小板均有效组(A组)，阿司匹林治疗有效ADP抵抗组(B组)，氯吡格雷治疗有效AA抵抗组(C组)，ADP和AA均抵抗组(D组)。4组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 (1)入选标准：①符合全国第四届脑血管病会议修订的急性脑梗死诊断标准；②起病时间在6 h～3 d内；③入院经脑CT或MRI证实，并且排除脑出血。(2)排除标准：①存在心源性栓塞、自身免疫性疾病或其他凝血功能异常等严重并发症者；②对本研究内药物过敏者；③哺乳或妊娠期女性。

1.3 治疗方法 患者自入院后均给予双联抗血小板治疗。其方案为拜阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷首剂(泰嘉) 75 mg，1次/d，连用14 d；辅以立普妥(40 mg，每晚1次)；依达拉奉(30 mg，2次/d)；奥扎格雷钠(80 mg，2次/d)；长春西汀(20 mg，2次/d)。

1.4 血小板抑制率判定标准 入院1周后取静脉血6 ml，通过TEG仪(TEG-5000，美国血液公司)检测，检测花生四烯酸(AA)途径诱导的血小板抑制率(AA%)和磷酸腺苷(ADP)途径诱导的血小板抑制率(ADP%)，将AA%<50%定义为阿司匹林抵抗，将AA% ≥ 50% 定义为阿司匹林敏感；将ADP%<30%定义为氯吡格雷抵抗，ADP% ≥30%定义为氯吡格雷敏感。

1.5 神经功能缺损及康复评分 分别在治疗前、后依据美国国立卫生院卒中评分量表(NIHSS)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，由我院两名高年资的神经内科专业医师对患者神经功能进行评分。其中NIHSS总分42分，患者神经功能缺损越严重，得分越高；MoCA总分30分，患者认知障碍越严重，得分越低。患者的日常生活能力应用Barthel指数(BI)进行评定，满分100分，患者日常生活功能越差，得分越低。

1.6 急性期进展性脑梗死判断标准 起病6 h～7 d内病情仍在进行性加重，头部CT或MRI复查排除脑梗死后出血，较入院时NIHSS评分≥2 分。

1.7 疗效标准 参照全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者神经功能缺损程度评分。NHISS评分减少91%～100%为基本痊愈；NHISS评分减少46%～90%为显著进步；NHISS评分减少18%～45%为进步；NHISS评分减少或增加<18%为无变化；死亡。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%；无变化，死亡视做无效。

2 结果

2.1 4组患者神经功能、康复评分比较 治疗前，4组患者神经功能、康复评分比较无差异(P>0.05)。治疗后，4组患者评分有所改善，经LSD两两比较，D组与A、B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组患者神经功能、康复评分比较 分,

2.2 4组患者疗效比较 入院第15天，4组疗效比较差异有统计学意义(F=9.775，P<0.05)。经LSD两两比较，D组与A、B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 4组进展性脑梗死发生率比较 4组患者进展期脑梗死发生率比较，差异有统计学意义(F=8.729，P<0.05)。经LSD两两比较，D组与A、B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 4组患者治疗效果比较 例(%)

表4 4组患者进展性脑梗死发生率的比较 例(%)

2.4 出血并发症比较 4组患者治疗期间出现非致死性出血并发症4例，A组便潜血1例，B组牙龈出血1例，C组便潜血1例，D组皮肤黏膜出血1例。均未发生严重消化道大出血和脑出血，均给与积极对症处理，对患者预后无影响。

3 讨论

脑梗死也称为脑卒中，其主要原因是脂肪在血管壁沉积，导致的动脉粥样硬化的发生发展所致[4]。急性脑梗死作为一种常见的脑血管疾病，其临床症状与病变部位、脑缺血血管的大小和缺血程度，以及是否伴有重要器官疾病等因素密切相关。轻度病例中，没有症状，但可能反复出现头晕和肢体麻痹；严重的情况下，可能会出现昏迷甚至死亡，对患者的生命安全构成严重威胁。人们普遍认为，抗血小板聚集药物是治疗和预防血栓性疾病的有效方式。然而部分患者尽管规律服药，仍会并发卒中等血栓事件，这种现象称为临床型抗血小板药物抵抗。另外，我们在检测患者的血小板功能时，也会发现有些患者的血小板聚集现象不能被抑制，我们称之为生物化学抗血小板药物抵抗。越来越多的证据表明，抗血小板药物抵抗患者更易发生脑血管事件等疾病[5]。而在人群中，阿司匹林抵抗的发生率最高，通常为8%～45%，而16.83%～35.9%的患者会出现氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)[6,7]，对这两种药物均抵抗的患者比例可以高达19.2%[8]。

血栓弹力测定法是一种分析仪，由Harter于1948年发明，通过高敏感悬挂线描绘血液凝固过程，并获得血凝块形成图和相关指数值。可以全面反映血液凝固的动态变化，有助于完全了解全血样本中纤维蛋白形成和溶解的整个过程，分析血小板聚集，纤维蛋白交联和血栓溶解的全过程，为临床治疗准确提供数据[9]。早在20世纪80年代中后期，就广泛应用于临床工作中，它可用于鉴别诊断出血或高凝状态的各种原因。对于外科患者，它可以筛选出各种的凝血异常，确定出血风险，诊断凝血功能障碍，并指导输血和治疗。如在肝移植、心脏搭桥等危重手术中监测凝血功能，又如监测中风、心肌梗死等患者的病情变化等。还可用于监测各种抗凝血剂，以及抗纤维蛋白溶解剂和促凝血药物的临床疗效，如评估冠心病抗栓治疗的效果及血小板活性等。此外对于抗血小板药物抑制血小板通路的效果评定，其判断也非常精准[10]。

对4组患者进展性脑梗死发生率进行比较发现，ADP和AA均抵抗组与阿司匹林有效ADP抵抗组、氯吡格雷有效AA抵抗组、双联均有效组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，阿司匹林有效ADP抵抗组、氯吡格雷有效AA抵抗组与双联均有效组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示抗血小板药物均抵抗患者发生进展性脑梗死的比例较单一抵抗组明显增高，单一抗血小板药物抵抗的患者仍比双联治疗有效的患者发生进展性脑梗死的比例高。此结果说明抗血小板药物抵抗与进展性脑梗死的发生发展密切相关，患者对药物抵抗的情况越广泛，就越会有进展性脑梗死发生的风险。同时也提示我们，合理的应用血栓弹力图，查明不同的急性脑梗死患者对抗血小板药物的抵抗情况，并对ADP或AA单一抵抗，和ADP和AA均抵抗的急性脑梗死患者，及早更换药物，提供更合理的个性化治疗，必不可少。

本实验进一步证实，经过治疗后，4组患者神经功能缺损及康复评分都有所改善，对其评分及治疗效果进行统计学分析发现，ADP和AA均抵抗组与阿司匹林有效ADP抵抗组、氯吡格雷有效AA抵抗组、双联抗血小板均有效组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。阿司匹林有效ADP抵抗组、氯吡格雷有效AA抵抗组与双联抗血小板均有效组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。说明抗血小板药物均抵抗患者病情恢复及治疗效果较单一抵抗组差，单一抵抗组病情恢复及治疗效果较双联均有效组差。这一结果提示我们抗血小板药物抵抗不仅影响急性脑梗死的治疗效果，而且影响预后，对患者康复带来很多不良作用。尽早应用血栓弹力图对急性脑梗死患者进行分类，针对不同的患者提供个性化、精准化的医疗，是当下我们医务工作者最需要关注的事情。

此外，双联均有效组较单一药物抵抗组治疗效果更好，原因可能是：阿司匹林抑制血小板活化只能通过拮抗血栓素A2 来实现，而阿司匹林抵抗却能利用多种方式参与血小板活化，如抑制血小板中环氧合酶的活性，使花生四烯酸失去转化为前列腺素内过氧化物的能力，阻碍前列腺素E2和血栓素A2的形成等[11-13]。氯吡格雷作为一种高效的抗血小板药物，其抗血小板机制不同于阿司匹林对前列腺素E2和血栓素A2的影响，它可以抑制二磷酸腺苷介导的血小板糖蛋白的组合，不可逆转地阻碍纤维蛋白原受体与二磷酸腺苷的结合，从而抑制血小板聚集和减少血栓[14]。一项研究表明，阿司匹林和氯吡格雷均有效时，阿司匹林不会影响二磷酸腺苷诱导的血小板聚集的抑制作用，氯吡格雷可以增强阿司匹林对前列腺素E2和血栓素A2途径的抑制作用，氯吡格雷与阿司匹林同时发挥效力可以更有效地抑制血小板聚集[15]。

本研究共纳入急性脑梗死患者172例，发生出血并发症6例，无脑出血及严重的消化道出血，提示2周内双联抗血小板治疗在急性缺血性卒中患者的应用是安全有效的。

综上所述，本研究通过血栓弹力图检测临床上急性脑梗死患者的抗血小板药物抵抗情况，发现生化抵抗普遍存在，通过血栓弹力图检测抗血小板药物抵抗，方便、快捷，适合在临床上广泛推广应用。抗血小板药物生化抵抗与急性脑梗死患者病情的发展密切相关，并且严重影响患者的治疗效果及预后，及时有效的针对不同患者，采取更精准的治疗方案，需要医务工作者更多的关注。本试验样本量小，存在一定局限性，需要未来进一步扩大样本量进行更深入的评估和研究。