阿加曲班治疗早期合并心房颤动脑栓塞患者的临床研究

车浩，庄丽丽

合并心房颤动脑栓塞是脑梗死较为严重的一种类型，其起病急、神经功能损害重、出血转化率高、致残率及致死率高[1-2]。抗凝治疗是目前公认的对此类患者有效的二级预防治疗措施，但是往往由于脑栓塞早期应用传统抗凝药物增加卒中出血转化风险而限制了抗凝药的早期应用。

阿加曲班是一种可以直接抑制凝血酶的新型抗凝药物，它不仅能抑制游离凝血酶活性，还可以进入血栓内部，抑制已经结合纤维蛋白的凝血酶，发挥抗凝作用；阿加曲班还可以抑制血管收缩、调节内皮细胞功能、下调部分参与血栓形成和炎症的细胞因子，缓解缺血时血管神经损伤[3]。此外，阿加曲班仅选择性抑制凝血酶，对血液中活化部分凝血活酶时间影响较小，其出血风险相对较低[4]。Hara等[5]研究表明，在鞣花酸诱导的大鼠脑栓塞模型中，早期应用阿加曲班能降低大鼠死亡率，且出血风险明显低于肝素。Chen等[6]发现，在大鼠脑栓塞模型中，急性期应用阿加曲班能抑制凝血酶所致的脑血管阻塞加重及降低脑血管通透性，这提示阿加曲班治疗早期脑栓塞可能安全、有效。此外，2019年更新的美国急性缺血性卒中早期管理指南[7]中关于合并心房颤动脑栓塞治疗推荐开始抗凝时间为发病后4～14 d，而目前关于阿加曲班治疗合并心房颤动脑栓塞研究[8-9]中，对照组多为4 d内开始应用传统抗凝药物进行抗凝治疗。本研究观察阿加曲班治疗早期合并心房颤动脑栓塞的有效性及安全性，对照组选取发病后4～14 d开始应用其他抗凝治疗的患者，符合目前指南推荐抗凝方案，从而使本研究更有临床意义。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究采用回顾性调查研究。选取2016年1月至2017年10月于徐州市中心医院神经内科住院的合并心房颤动的急性脑栓塞患者。入选标准：(1)心房颤动诊断符合《内科学(第九版)》心房颤动的诊断标准，包括阵发性、持续性及永久性心房颤动。脑栓塞诊断符合《神经病学(第八版)》脑栓塞诊断标准。(2)患者于发病2 d内开始应用阿加曲班或发病后4～14 d开始应用其他抗凝药物(如低分子肝素等)。排除标准：(1)发病时存在颅内出血；(2)颅内肿瘤；(3)其他类型脑梗死；(4)临床资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)阿加曲班：开始2 d内给予阿加曲班注射液每日6支(60 mg)，以适当量生理盐水稀释，24 h维持静脉滴注，其后5 d中给予阿加曲班注射液每日2支(20 mg)，以适当量生理盐水稀释，早晚各1支(10 mg)，静脉滴注，每次维持3 h；(2)其他抗凝药物：包括注射用低分子量肝素(每次5 000 IU,1次/12 h,皮下注射)或依诺肝素钠注射液(每次4 000～6 000 IU,1次/12 h,皮下注射)。依据患者应用抗凝药物的种类，分为阿加曲班组及对照组。

1.2.2 一般资料收集 根据住院资料收集并整理两组患者入院时及住院期间相关情况，包括年龄、性别、既往史、饮酒史、住院期间有无肺部感染、心功能不全、肝肾功能不全、住院期间其他用药情况、入院时NIHSS评分及住院天数。

1.2.3 有效性评价指标 有效性指标及计算标准如下：(1)出院时NIHSS评分改善值=患者入院时NIHSS评分-出院时NIHSS评分；(2)预后良好率=预后良好病例数/总病例数。由于本研究为回顾性研究，无法获取患者发病3个月后mRS评分，因此将出院时mRS评分0～3分判定为预后良好。

1.2.4 安全性评价指标 安全性指标及计算标准如下：(1)住院期间症状性颅内出血率=住院期间发生症状性颅内出血病例数/总病例数，症状性颅内出血率是指神经功能缺损症状恶化伴头颅CT或MRI提示出现颅内出血。(2)住院期间其他严重出血并发症率=住院期间发生其他严重出血并发症病例数/总病例数，其他严重出血并发症判定标准：以下条件至少满足1条：①出现消化道出血；②出现其他重要脏器出血；③Hb下降2 g/dl以上；④应用止血剂。(3)住院期间死亡率=住院期间发生死亡病例数/总病例数。

2 结 果

2.1 两组一般资料的比较 见表1。本研究共入组64例患者，其中阿加曲班组29例，对照组35例。对照组住院期间应用注射用低分子量肝素或依诺肝素钠注射液进行抗凝治疗，其中12例应用注射用低分子量肝素(每次5 000 IU, 1次/12 h)，23例应用依诺肝素钠注射液(每次4 000～6 000 IU,1次/12 h)。对照组自发病至加用抗凝剂时间为4～10 d，平均5.54 d。两组患者年龄、男性占比及既往存在脑梗死病史、血管疾病病史、饮酒史、既往应用抗血小板药物的患者占比、高血压病、糖尿病、心功能不全、肝肾功能不全及住院期间肺部感染患病率差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组入院时NIHSS评分、住院天数差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组住院期间应用依达拉奉及脱水剂的患者占比差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组既往均无出血性疾病史。但是对照组住院期间应用质子泵抑制剂的患者占比高于阿加曲班组，差异存在统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗有效性的比较 阿加曲班组出院时NIHSS评分改善值为(3.31±3.17)分，对照组为(0.74±2.08)分，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。阿加曲班组预后良好率为55.17%，对照组预后良好率为28.57%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组安全性比较 住院期间阿加曲班组无患者出现症状性颅内出血，对照组有2例(5.71%)出现症状性颅内出血，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；住院期间阿加曲班组无患者出现其他严重出血不良反应，对照组有1例(2.86%)出现消化道出血，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者住院期间均未发生死亡。

表1 阿加曲班组及对照组一般临床资料比较[ x±s,例(%)]临床资料阿加曲班组(n=29)对照组(n=35)t/χ2值P值年龄(岁)72.97±10.4973.22±10.51-0.056 0.955男性17(58.62)13(37.14)2.9380.087脑梗死病史3(10.34)4(11.43)0.0190.890血管疾病病史4(13.79)6(17.14)0.0000.983既往应用抗血小板药物1(3.45)1(2.86)1.0000.705饮酒史7(24.14)4(11.43)1.0180.313高血压病21(72.41)20(57.14)1.6060.205糖尿病4(13.79)8(22.86)0.8550.355肺部感染7(24.14)10(28.57)0.1600.689心功能不全2(6.90)4(11.43)0.0360.851肝肾功能不全1(3.45)4(11.43)0.5130.474入院时NIHSS评分(分)11.24±6.649.89±4.670.9260.359住院天数(d)12.97±4.5412.80±4.060.1540.878应用依达拉奉22(75.86)33(94.29)3.0600.080应用质子泵抑制剂21(72.41)33(94.29)4.2150.040应用脱水剂16(55.17)22(62.86)0.3880.533

3 讨 论

由于发病后就诊时间较晚、费用、风险等因素，导致合并心房颤动脑栓患者静脉溶栓或血管内治疗率较低[10]。抗凝治疗是目前公认有效的脑卒中二级预防措施，但是由于患者梗死范围较大、神经功能缺损较重，传统抗凝药物如低分子肝素早期应用出血风险较高[11]，所以这类患者早期多无特异性治疗。

LaMonte等[12]发布的阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中患者随机、安慰剂、对照的安全性研究结果表明，与安慰剂组相比，应用高、低剂量阿加曲班均不增加患者颅内出血及主要器官出血的风险。阿加曲班联合阿替普酶治疗急性脑梗死随机多中心临床试验[13]发现，阿加曲班低剂量及高剂量组在静推阿替普酶1 h内开始应用阿加曲班持续48 h，保持患者活化部分凝血活酶时间分别为基线的1.75、2.25倍，这两组与单纯应用阿替普酶组相比发生症状性颅内出血风险无明显差异，提示阿加曲班应用于急性脑梗死早期的安全性较高。Urabe等[14]应用阿加曲班治疗心源性脑栓塞患者发现，应用阿加曲班1 d后，血中凝血酶-抗凝血酶复合物及凝血酶原片段1+2明显降低，提示阿加曲班可改善心源性脑栓塞患者体内高凝状态，提示阿加曲班治疗早期脑栓塞可能有效。

本研究共纳入合并心房颤动的脑栓塞患者64例，阿加曲班组29例，对照组35例。两组患者基线特征、入院时NIHSS评分、住院天数、住院期间肺部感染患病率及存在心功能不全、肝肾功能不全及住院期间应用依达拉奉、脱水剂的患者占比差异均无统计学意义，提示两组具有可比性。

本研究中，应用NIHSS评分改善情况及预后良好率来评估出院时神经功能缺损改善情况。结果显示，阿加曲班组出院时NIHSS评分改善值及预后良好率均高于对照组，提示早期应用阿加曲班可能改善合并心房颤动脑栓塞患者神经功能缺损症状及预后。

在安全性研究中，即使在对照组住院期间应用质子泵抑制剂患者占比高于阿加曲班组情况下，阿加曲班组住院期间症状性颅内出血发生率及其他严重出血并发症发生率与对照组比较差异无统计学意义，两组患者住院期间均无死亡患者，阿加曲班组患者治疗期间均未出现症状性颅内出血及其他严重出血并发症，提示阿加曲班治疗早期合并心房颤动脑栓塞患者相对安全。这与其他一些研究结果相一致，Kathiresan等[15]研究表明，脑栓塞合并急性心肌梗死患者应用阿加曲班出血风险低于肝素组，提示阿加曲班作为一种新型抗凝剂在脑栓塞的应用中较为安全。

本研究存在以下不足之处：(1)回顾性研究；(2)大多数患者缺乏磁共振灌注等相关检查，无法对比治疗前后缺血区域灌注变化等情况，缺乏对阿加曲班作用机制的探讨，将于下一阶段研究中完善。

综上所述，在本项回顾性研究中，应用阿加曲班能够改善早期合并心房颤动脑栓塞患者神经功能缺损症状、提高预后良好率；与对照组相比，并不增加症状性颅内出血发生率及其他严重出血并发症发生率及死亡率，提示阿加曲班治疗早期合并心房颤动脑栓塞患者可能安全有效，为进一步实施相关随机对照临床试验提供研究依据。