加味人参养荣汤对卵巢癌术后化疗患者免疫功能、高凝状态及Cox-2蛋白水平的影响

郑 康，余 春

(衢州市人民医院 中医科，浙江 衢州 324000)

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，临床症状缺乏特异性，70%患者因出现临床症状而就诊时已发展为中晚期卵巢癌，死亡率位居女性妇科恶性肿瘤第三位[1]。近年来国内卵巢癌发病率与病死率均逐渐升高。卵巢癌病机复杂，与遗传、内分泌等因素相关，手术对于早期卵巢癌患者具有重要意义，术后辅助化疗可提高中晚期患者的治疗效果[2]。以顺铂为基础的联合化疗方案是目前卵巢癌的主要化疗方案之一，但化疗药物不良反应大，可损伤免疫功能，导致部分患者不得不中止化疗。本病隶属中医“癥瘕”范畴，正虚为本，癌毒积聚为标，手术在切除肿瘤组织的同时还可损伤气血，因此气血亏虚型是卵巢癌患者术后的常见中医证型，化疗又可进一步损伤正气，因此扶正固本具有重要意义。人参养荣汤是中医治疗气血亏虚证的名方，具有益气养血功效，本研究在人参养荣汤基础上进行加减治疗卵巢癌术后化疗患者取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年11月—2019年3月因卵巢癌术后于衢州市人民医院就诊的92例患者(气血亏虚型)为研究对象，按随机数据表法分组。对照组46例，年龄39～70岁，平均(47.81±5.82)岁；癌症分型：子宫内膜样癌6例，黏液性癌16例，浆液性癌24例；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。观察组46例，年龄37～69岁，平均(48.27±6.19)岁；癌症分型：子宫内膜样癌7例，黏液性癌16例，浆液性癌23例；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期21例，Ⅳ期13例。两组患者一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。卵巢癌诊断标准[3]：乏力，腹部疼痛，月经不调，体重进行性降低，子宫附件超声提示占位，经病理活检证实。中医气血亏虚证型标准[4]：患者乏力，胃纳差，大便溏，腹痛，面色萎黄或苍白，舌淡，舌体胖大有齿痕，脉细沉。纳入标准：①符合卵巢癌诊断标准，手术方案均为开腹术，初次接受化疗者；②纳入研究前均告知研究风险，知情同意者；③中医证型属气血亏虚型者；④有辅助化疗适应证者。排除标准：①受试药物过敏者；②预计生存时间不足3个月者；③女性哺乳期或妊娠期者；④严重脏器功能障碍或合并其他恶性肿瘤者。本研究经医院伦理委员会批准(审核批号：20160502)。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 0.9%氯化钠注射液500 mL+135 mg/m2紫杉醇(海正辉瑞药业，国药准字H20059378)配伍静滴，第1天；5%葡萄糖注射液500 mL+20 mg/m2顺铂配伍静滴(齐鲁制药，国药准字H37021358)，第1天至第3天；21天为1个周期，治疗3个周期。

1.2.2 观察组 在对照组基础上联合加味人参养荣汤，方由黄芪25 g、当归10 g、白芍15 g、人参10 g、熟地黄20 g、远志15 g、川芎10 g、茯苓15 g、制半夏10 g、陈皮10 g、甘草3 g组成。每日一剂，分两次服用，每个化疗周期首日开始同步使用，连续治疗2周，共治疗3个化疗周期。

每次化疗前均予盐酸昂丹司琼止呕，同时予以抑酸护胃、水化、护肝等基础治疗，定期监测心电图、肝肾功能、血常规等，根据辅助检查结果选择用药。

1.3 观察指标 比较2组患者治疗前后的实验室相关指标、疗效和生活质量。①血清糖类抗原125(CA125)、糖类抗原19-9(CA19-9)肿瘤标志物指标，CD4+/CD8+、CD4+细胞、CD3+细胞水平，血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流变学指标；②取病变部位卵巢组织行石蜡包埋，免疫组化法测定Cox-2水平；③日常生活质量评分(KPS评分)情况，KPS评分>80分为生活自理，50～80分为生活半自理，<50分为依赖；④临床疗效[4]：卡氏评分提高>20分为显著提高，提高10～20分为显效，降幅或提高<10分为稳定，降低>10分为降低，总有效率=(显著提高例数+提高例数)/总例数×100%；⑤不良反应(Ⅲ/Ⅳ级)情况，包括骨髓抑制、胃肠道反应、肾功能异常、肝功能异常、周围神经损伤。

2 结果

2.1 免疫功能比较 治疗前，两组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，而观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后患者免疫功能比较Table 1 Comparison of immune function between the two

2.2 肿瘤标志物比较 治疗前，两组CA125、CA19-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CA125、CA19-9水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后患者肿瘤标志物比较Table 2 Comparison of tumor markers between the two

2.3 血液流变学指标比较 治疗前，两组纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述指标均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后患者血液流变学指标比较Table 3 Comparison of hemorheological indexes between the two

2.4 KPS评分比较 治疗前，对照组KPS评分为(68.29±8.61)分，观察组为(67.91±8.27)分，差异无统计学意义(t=0.716，P>0.05)。治疗后，对照组KPS评分为(78.37±6.94)分，观察组为(86.03±5.40)分，两组KPS评分均增高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.5 Cox-2表达情况比较 治疗前，对照组36例Cox-2表达阳性，观察组35例Cox-2表达阳性，2组差异无统计学意义(χ2=0.119，P>0.05)。治疗后，对照组Cox-2表达阳性为15例，观察组Cox-2表达阳性为4例，两组Cox-2表达阳性比例均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.6 临床疗效比较 观察组总有效率为91.31%(42/46)，高于对照组的71.74%(33/46)，差异有统计学意义(χ2=5.845，P<0.05)。见表4。

表4 两组临床疗效比较[n(%)]Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

2.7 Ⅲ/Ⅳ级不良反应比较 观察组Ⅲ/Ⅳ级不良反应总发生例数为15例，对照组为25例，观察组总发生率(32.61%)低于对照组(54.35%)，差异有统计学意义(χ2=4.423，P<0.05)。见表5。

表5 两组Ⅲ/Ⅳ级不良反应比较[n(%)]Table 5 Comparison of grade Ⅲ/Ⅳ adverse reactions between the two groups [n(%)]

3 讨论

免疫力降低时机体免疫监视功能降低，使癌细胞大量增殖成为可能。化疗导致免疫损伤，不但增加感染风险，还可增加复发风险，影响患者预后。林兰娟等[5]研究发现，卵巢癌患者术后采用顺铂及紫杉醇联合的化疗方案，同时服用黄芪扶正汤，其CD3+、CD4+水平高于单用顺铂及紫杉醇联合的化疗，提示中药联合有助于减轻化疗所致的免疫损伤。本研究结果显示，治疗后两组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均降低，但观察组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均显著高于对照组。

CA19-9是临床上常见的Ⅰ型乳化糖系岩藻五糖，分布于胰腺、胰腺癌、卵巢、胆管上皮、胃、结直肠等组织，对于化疗药物敏感性预测、卵巢癌诊断及预后评估均具有重要意义。CA125源于上皮性卵巢癌抗原糖蛋白，对卵巢癌诊断敏感性高达80%。本研究结果显示，治疗后，观察组CA125、CA19-9水平均显著低于对照组，提示联合应用加味人参养荣汤有助于降低肿瘤标志物水平。

研究表明，Cox-2在卵巢良性肿瘤中并不表达，但受到促癌剂、细胞因子影响可显著升高，其过表达与恶性肿瘤密切相关[6]。Cox-2在许多实体肿瘤如肺癌、宫颈癌、乳腺癌等中均呈高表达，卵巢癌组织中Cox-2蛋白表达成倍增高，可诱导新生血管生成，其水平高于卵巢交界性肿瘤且与恶性肿瘤转移发生风险呈正相关[7]。有研究[8]发现，卵巢转移癌中Cox-2蛋白表达水平高于卵巢原位癌，且在新发灶及侵袭灶中更易检测出Cox-2，其水平还与癌症分期、预后密切相关。辛兵等[9]发现Cox-2抑制剂有助于缩小肿瘤体积，促进细胞凋亡，减少化疗药物耐药。本研究结果显示，治疗后，观察组Cox-2表达阳性比例显著低于对照组。

肿瘤患者可存在微炎性反应状态，导致IL-6等促炎性因子水平显著升高，血小板功能活化，纤维蛋白原因此大量合成，从而引起高凝状态[10]。卵巢癌细胞还可直接分泌IL-6从而加重炎症反应，促进血小板生成素分泌，加重高凝状态，而凝血物质与肿瘤细胞结合成瘤栓后可帮助癌细胞抵御人体免疫杀伤。本研究结果显示，治疗后观察组纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度水平均明显低于对照组，高凝状态得到了有效改善。

中医认为本病隶属“癥瘕”“腹痛”等疾病范畴，正虚是发病的根本，正气不足，邪毒外感，阻滞气血，导致气滞血瘀；寒凝内结，困阻阳气，或湿热瘀毒，日久不去而留滞成积，最终发为症瘕。癌毒积聚又可消耗正气，损伤气血，加上金创术可进一步损伤气血，因此患者常表现为气血亏虚证。缓则治其本，中医认为治疗当以益气养血为主，与化疗药物合用标本兼顾。加味人参养荣汤是结合临床在中医名方基础上调整而来，方中人参具有补益肺脾、大补元气、生津养血功效，为全方君药；黄芪、茯苓均入脾胃经，其中茯苓化湿健脾，黄芪益气健脾、固表，黄芪还入肺经，两药合用肺脾同调，促进宗气生成；熟地黄益肾填精，养阴，白芍入肝经，具有养血柔肝止痛功效，可调和肝疏泄功能，与熟地黄合用肝肾同调，体现了“肝肾同源”；当归养血补血，与黄芪合用气血双补，且具有活血功效，使补血也不滞，上述药物合用为臣药；远志安神；陈皮理气化湿，促进脾运恢复；制半夏燥湿化痰，散结消肿，与陈皮合用则化湿之力增；合为佐药；甘草调和药性。

观察组联合加味人参养荣汤，结果显示治疗后观察组KPS评分显著高于对照组，总有效率显著高于对照组，观察组不良反应发生率(Ⅲ/Ⅳ级)明显低于对照组。加味人参养荣汤作用机制复杂，主要包括[11]：(1)加味人参养荣汤中的黄芪、人参等药物可提高机体免疫力，半夏具有较强的抑制癌细胞复制作用；(2)益气健脾方可预防骨髓抑制，改善胃肠道功能，预防免疫损伤，从而减轻化疗不良反应；(3)加味人参养荣汤可抑制炎症反应，抗氧化，改善高凝状态，预防新生血管形成，是当前治疗恶性肿瘤的重要思路，当然其作用靶点可能不局限于本研究，有待于进一步研究证实。

综上，对于卵巢癌术后化疗患者(气血亏虚型)而言，联合加味人参养荣汤可提高免疫功能，改善高凝状态，提高生活质量和疗效，降低不良反应发生。