儿童MOG 抗体病复发危险因素分析

杨 赛 廖红梅 吴丽文 甘 清 杨理明 冯 枚 宁泽淑 陈 波 刘舒蕾

湖南省儿童医院神经内科(湖南长沙 410007)

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体是急性脱髓鞘综合征（acute demyelinating syndromes，ADS）的一个重要生物学标志，在各种脱髓鞘综合征中都有发现[1-3]。虽然MOG 抗体阳性者和各种脱髓鞘综合征患者的临床和影像学等表现有大量重叠，但仍具有独特性，近年来逐渐认为其是一个独立的疾病实体，称为MOG 抗体相关疾病（MOG-IgG-associated disorders，MOGAD）或MOG 抗体病[4]。欧洲儿科合作共识提出，典型的MOG-AD 表现包括脱髓鞘综合征，年龄较小的患儿以急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）为主，年龄较大者主要表现为视神经炎（optic neuritis，ON）和/或横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）[5]。部分复发患儿表现为ADEM、ADEM-ON（ADEM 随后出现1 次或多次ON）、多相播散性脑脊髓炎（multiphasic disseminated encephalomyelitis，MDEM）、复发性ON（RON）或复发性视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）等综合征[6]。目前，MOG-AD 的影像学表现、治疗方案、预后等尚不完全明确，儿童复发率较高，可达到33.8%～54.0%，复发可能加剧神经系统损伤及累积残疾[7-8]。因此，深入研究儿童MOG-AD 的临床特点和复发风险，能更好的指导儿科临床工作，有效预防复发，减少后 遗症。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年1月-2020年6月入住湖南省儿童医院神经内科、MOG抗体阳性、临床确诊中枢神经系统（CNS）获得性ADS 的71 例患儿的临床资料。纳入标准：①0～16岁；②临床诊断为ADEM、ON、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）、MDEM、NMOSD 等CNS获得性脱髓鞘疾病；③血清或脑脊液MOG 抗体阳性；④资料完整、治疗随访依从性好。排除标准：资料不完整、治疗随访依从性差者。

MOG-AD 诊断参考2018 年美国梅奥诊所专家组提出的MOG-AD 诊断标准[9]。ADEM、MS、CIS、MDEM诊断符合2013年国际儿科多发性硬化研究组的共识标准[10]，NMOSD采用2015年版诊断标准[11]。ADEM-ON 定义为ADEM 后至少1 次ON[12]，任何不属于前述类别的复发性免疫介导的CNS 脱髓鞘疾病被归类为未分类的CNS脱髓鞘病。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患儿年龄、性别等一般情况，以及首发临床表现包括发热、脑病、头痛、癫痫、ON、脊髓炎、偏瘫、嗜睡、步态不稳、上呼吸道感染等资料；收集影像学及其他检查包括颅脑和脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图（electroencephalogram，EEG）、视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）等资料。

1.2.2 实验室检查 MOG 抗体检测采用基于细胞的分析法（cell-based assay，CBA）。CBA检测必须把全长的MOG 蛋白表达于工程细胞表面，再通过细胞免疫荧光或流式细胞术检测抗体是否阳性[13]。血清抗体滴度＜1:10 或脑脊液抗体滴度＜1:1 为阳性。阳性样品进行滴度确定时，血清按照 1:10、1:100、1:1000及1:10000比例稀释，脑脊液按照1:10、1:100、1:1000 比例稀释，与相同稀释倍数的阴性样品相比，可观察到样品特异性阳性信号时最高稀释倍数的倒数。行脑脊液（CSF）细胞学及分类、葡萄糖和蛋白质检查。ELISA 法检测血液单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），免疫酶染色法检测血清中EB病毒（epstein-barr virus，EBV）IgG抗体。

1.2.3 EDSS 评分 扩展致残量表评分（expanded disability status scale，EDSS）主要评价患儿神经功能障碍和疾病的严重程度，评分范围为0～10分。神经检查正常为0分，10分不常见，为死于多发硬化，或直接死于呼吸麻痹、昏迷，或反复癫痫发作。得分越高表明神经功能缺损程度越严重[14-15]。

1.2.4 治疗及随访 采用全身抗体去除和免疫抑制治疗。一线治疗：静脉注射甲基泼尼松龙（intravenous methylprednisolone，IVMP）20 mg/(kg·d)，最大剂量1 g/d，持续3～5 天；如改善不明显加用静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）2～5天，共2 g/kg；和/或血浆交换（plasma exchange，PLEX）。二线治疗：在一线治疗的基础上加用免疫抑制剂，如利妥昔单抗（rituximab，RTX）和麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）等[6,16]。所有患儿每间隔3 个月电话随访，间隔6 个月门诊随访，随访6 个月～4 年。收集患儿随访6 个月后的EDSS 评分、影像学资料、血清MOG-IgG 及其他免疫指标、复发情况（包括发作时间、临床表现、治疗及恢复情况等）、缓解期治疗情况等。复发：①2 次发作间隔时间＞1 个月；②或有新的神经系统恶化症状出现且持续≥1 天；③或有该症状患儿EDSS 评分增 加≥0.5分[14-15]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用二分类logistic 回归分析影响MOG-AD复发的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

71例患儿中男29例、女42例（1:1.44），中位年龄6.3（4.4～9.0）岁。首发症状主要以发热（35例）、偏瘫（28例）、脊髓炎（28例）、脑病（27例）、头痛（22例）、癫痫（20例）、ON（18例）为主，包括步态不稳10例，嗜睡8例；27例患儿有前驱呼吸道感染史，12例有前驱肠道感染史。45例患儿无复发，男21例，女24例，中位年龄6.3（4.45～10.0）岁；复发26例，复发率36.62%，男8例、女18例，中位年龄6.0（4.0～9.0）岁。复发组患儿首发表现以ON 以及有前驱呼吸道感染的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 单因素分析MOG脑炎复发的影响因素

2.2 实验室检查

71例患儿中位CSF蛋白0.2（0.2～0.4）g/L，中位CSF糖2.9（2.7～3.5）mmol/L，中位CSF白细胞30.0（10.0～75.0）×106/L。17例EBV检测阳性，7例HSV检测阳性。71例患儿血清MOG抗体均阳性，滴度波动于1:10～1:3200。26例复发患儿中，CSF的MOG抗体阳性5例。复发组血清MOG抗体滴度≥1:100比例高于无复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 影像学特点

71例患儿头颅MRI均见颅内多发病灶，成片弥漫分布。脊髓MRI异常35例，表现为脊髓单段、多段或全脊髓病变。见图1、2。26 例复发患儿中，25 例可见大脑白质病灶，视神经病变20例，脊髓MRI异常18例，多次复发患儿的MRI也见颅内及脊髓多发病灶。与无复发组相比，复发组大脑白质和视神经病变以及脊髓MRI异常的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

图1 1 例MOG-AD 3 岁男孩首次发病的MRI 表现

图2 1 例ADEM 最终被诊断为ADEM-ON 的4 岁男孩 MRI 表现

2.4 临床最终诊断

71例患儿中，临床最终诊断为ADEM最多见（34例），其次为ON（18例）。26例复发患儿的最终诊断：8例ADEM，2例NMOSD，13例ON，2例MDEM，其他类型1 例。与无复发组相比，复发组临床最终诊断为ADEM 的比例较低，诊断为ON 的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.5 治疗及随访

MOG-AD的治疗方案参照2020儿科MOG-AD病欧洲指南[6]，前期治疗主要基于Hacohen等的治疗方案[16]。首次治疗时6例（MOG抗体结果未出，疑似免疫性脑炎）患儿单一给予IVIG，25例（MOG抗体阳性者）单一给予IVMP，7例（病情较重，EDSS评分≥6.5分者）给予IVMP+IVIG和/或PLEX；给予IVMP疗效不佳加用IVIG患儿33例。与无复发组相比，复发组首次治疗单一给予IVMP的比例较高，给予IVMP+IVIG的比例较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见 表1。

中位随访时间36（18～48）月。在复发的患儿中8例给予免疫抑制剂。复发26 例患儿中，复发后第1 次治疗时基本采用原治疗方案，仅2 例予免疫抑制剂治疗；随访过程中4例失访，22例随访病例中10例再次复发。10例经第2次治疗后仍有6例复发，其中2例维持原治疗方案（IVMP+IVIG），其余4例中3例给予免疫治疗，1 例给予PLEX；此6 例患儿在随访中3 例复发，复发3 例患儿的最后治疗情况：1 例治疗方案为IVMP+IVIG添加MMF，1例为IVMP+IVIG+PLEX更改为IVMP+IVIG+RTX，另1 例为IVMP+IVIG 添加RTX。26例复发患儿最后1次中位EDSS评分2.0分（范围0～6分）。

2.6 影响MOG-AD复发的因素分析

二分类logistic 回归模型分析显示，首发表现为ON（OR=5.60，95%CI：1.23～25.42，P=0.026）、前驱感染史为呼吸道感染（OR=47.80，95%CI：8.24～277.38，P＜0.001）、首次治疗仅予IVMP（OR=6.25，95%CI：1.07～36.47，P=0.042）是复发的独立危险因素。见表2。

表2 多元logistic回归分析影响短期预后因素

3 讨论

MOG 是一种位于髓鞘表面的糖蛋白，只存在于CNS 中，在少突胶质细胞中独特表达，物种之间高度保守，参与调节少突胶质细胞微管的稳定性并介导补体级联反应[17-18]。MOG的表达晚于其他髓鞘蛋白，因此具有作为少突胶质细胞成熟和髓鞘致密化标志物的潜力[19]。尽管MOG占髓鞘的极小一部分（0.05%），但其位于最外层和少突胶质细胞的细胞表面，能与抗体结合，具有高度免疫原性[20]。MOG抗体能介导或直接促成诱导后的动物模型脱髓鞘。以往，在各种脱髓鞘综合征如ADEM、MS、NMOSD、ON、TM患者中发现MOG抗体存在[1-4]。但MOG抗体阳性的患者表现出独立有别于各种脱髓鞘综合征的特点，近年来将其称为MOG-IgG 相关疾病，即MOG-AD，可有ON（常为双眼）、脊髓炎、脑干脑炎及ADEM样表现等[4]。

在临床中MOG抗体阳性的儿童和成人是有区别的。多项研究证实，MOG存在年龄依赖性的自身免疫，幼儿最常出现ADEM、MDEM和ADEM-ON，＞9岁的儿童及成人则以ON 为最常见的临床特征，一些年龄较大的儿童和成人患有纵向广泛或非广泛的脊髓炎、脑干脑炎和/或伴癫痫发作的脑炎[5]。且MOG抗体阳性的儿童复发率较高，临床特征、影像学表现、治疗方案、预后等尚不完全明确[7-8]，且相关研究数据有限，深入研究MOG 抗体阳性者临床特点及复发因素，可以更好的指导MOG-AD的诊断和治疗。

本研究纳入近4 年MOG 抗体阳性的ADS 患儿71 例，女性42 例（59.15%），复发患儿中女性占比69.23%，相关研究也表明MOG 抗体阳性的ADS 以女性多见[19,21]。目前认为，ADEM 在儿童MOG 抗体阳性的ADS 病例中最常见，MS 少见[19]。文献报道儿童MOG 抗体阳性的ADS 的临床表型中ADEM 占57%[22]，本研究中ADEM占47.9%。在多项队列研究中，成人MOG 抗体阳性的ADS 患者中60%～64%以ON起病[23-24]，本研究中仅18例（25.35%）以ON起病，提示儿童MOG抗体阳性的ADS有别于成人。本研究复发26例（36.62%），与文献报道的33.8%～54%一致[7-8]。本研究经多因素logistic 回归模型分析发现，首发表现为ON、前驱感染为呼吸道感染、首次治疗予IVMP为MOG-AD复发的独立危险因素。

研究报道MOG-AD患儿中临床表型为ADEM者复发最为常见，而单一ON 表型者预后较好，且单一ON 表型复发时预后也较好[8,21-22]。本研究中，临床诊断为ON 的复发最为常见（13 例），其次是诊断为ADEM 的患儿。血清MOG抗体滴度作为复发预测因素存在争议，持续存在高滴度的MOG 抗体和复发风险相关，滴度≥1 280 可以作为复发的风险因素[22]。但有研究表明，随着时间的推移，MOG抗体的存在并不能可靠地预测复发。相关研究表明，无论是否复发，81%儿童的抗体阳性持续存在，抗体滴度作为临床复发的预测因素不够可靠[15]。本研究多因素logistic 回归分析中也没有发现血MOG 抗体滴度≥100 是复发的风险因素。但本研究没有强调治疗后MOG 抗体滴度下降的程度和速度，有待将来加强数据收集和统计分析进一步研究。

头颅和脊髓MRI 是诊断MOG-AD 患儿最常用的手段，头颅MRI 常可见颅内多发病灶，部分成片且弥漫分布，脊髓常可见长节段病变。相关研究表明，92.3%的MOG-AD 患儿出现脑部病变，其中双侧大脑多脑叶受累10例（76.9%），累及白质11例（84.6%），38.5%的患儿脊髓受累[25]，与本研究结果一致。呼吸道感染是复发的风险因素。动物模型研究发现感染可引起自身免疫性疾病的复发或恶化[4]，这与临床报告显示的常见感染增加自身免疫性疾病如MS患者复发的风险或严重性一致[26]。炎症因子可能促进自身免疫性疾病的发展，通过分子模拟、旁观者激活和/或表位扩散来实现[4,26]。CNS感染可导致CNS的抗原渗漏进入外周循环，脑源性T细胞可以在感染后通过分子模拟在外周循环被激活，导致CNS炎症，并随后对MOG产生免疫反应[4]。在CNS之外，MOG特异性滤泡辅助性T细胞（TFH）可促进细胞分化MOG特异性B细胞转化为抗MOG抗体分泌浆细胞。由促炎性MOG特异性T 细胞和巨噬细胞引起CNS 炎症，抗MOG 抗体进入CNS 并与MOG 结合，从而引起少突胶质细胞损伤和脱髓鞘。但是，目前不知道补体是否参与MOG-AD的发病机制。类固醇和血浆置换术可用于MOG-AD的治疗，但尚不清楚B细胞消耗在MOG-AD中是否与在NMOSD中同样有效[27]。

目前，MOG-AD的治疗方案参照2020儿科MOGAD病欧洲指南[6]，首次治疗单一接受IVMP治疗的包括：ON 发作，脊髓炎，脑干脑炎，小脑炎，幕上脑炎，同时发生ON和脊髓炎，同时发生ON、脊髓炎和脑干脑炎，同时发生ON、脊髓炎和幕上脑炎，同时发生脊髓炎和脑干脑炎，同时发生脊髓炎和幕上脑炎以及同时发生脊髓炎、脑干和脑炎。然而，首次单用IVMP治疗复发率高，且是复发的独立危险因素。一项大型回顾性队列研究发现MOG-AD 患儿予IVMP 治疗后，50%以上患儿视敏度和EDSS完全或几乎完全恢复正常，但随后复发，需口服皮质类固醇，并逐渐减量[28]。这些患儿大多有复发的病程，同样在IVMP 治疗中仅有部分患儿起作用，需要通过加用IVIG 和/或PLEX进行治疗升级，因此，如果对IVMP的反应不足，应将治疗升级为加用IVIG 和/或PLEX，因为治疗失败会导致残疾迅速累积[5-6,28]。皮质类固醇通过降低细胞因子水平、增强抗炎蛋白合成等起到免疫抑制和抗炎作用。MOG-AD复发患者中，序贯口服泼尼松治疗失败率低（5%）[29]，但这些患者几乎同时接受了其他的免疫治疗（如硫唑嘌呤、MMF、IVIG或RTX），表明这些联合治疗具有协同作用[30]。一项研究发现，口服泼尼松单一治疗与复发风险的降低（44%）无关，口服泼尼松和MMF联合治疗，仅7%复发，目前还不清楚IVMP 治疗仅在MOG-AD 某次（并非全部）致病病程中有效的机制，这可能和致病时间、MOG 抗体滴度、机体免疫因素（如T 细胞活化）、IVMP 治疗剂量以及既往和/或目前治疗是否存在差异等有关[28]。虽然大多数MOG-AD的患儿在发作后恢复良好，但部分患儿会留下严重的永久性残疾。

MOG-AD 的临床特点多样，标准化的生物学和神经影像学检查，以及更好地识别需要持续免疫抑制治疗儿童的免疫学特征是重中之重。同时，治疗前后神经功能的评估也很关键，目前主要使用EDSS 和修订的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）来评估[15,31]。本研究仅回顾性分析儿童MOG-AD，希望未来进行随机对照的前瞻性研究，以进一步探讨其临床特征、MOG 抗体滴度与疾病严重程度、复发等 关系。