肠道菌群改变与心力衰竭关系的研究进展

李国敬 刘玲梅

天津市海河医院心脏科，天津市 300350

【提要】 正常的肠道菌群对维持人体健康起着重要的作用，当机体内外环境发生变化，发生肠道菌群失调时会引起或加重机体的多种疾病，如炎症性消化道疾病、肿瘤、代谢性疾病、慢性肾脏病、肝纤维化等。近年来，人们逐渐认识了肠道菌群与心血管疾病之间的关联性，如肠道微生物与心力衰竭的相互关系，肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺与心力衰竭患者的不良预后密切相关等。由此推测，通过使用益生菌、改变饮食等方法调整肠道菌群的结构与功能可为心力衰竭等疾病的治疗提供新的思路。

在健康人群的胃肠道内寄居着多种微生物，即肠道菌群。正常情况下，人体内、外环境与肠道正常菌群之间保持着相对平衡的状态，保障了人体健康。肠道菌群和人体之间是相互影响、相互促进的，当机体内外环境发生变化，发生肠道菌群失调时会引起或加重机体的多种疾病，如心力衰竭等。本文就国内外肠道菌群与心力衰竭相互关系的研究概况进行综述，旨为心力衰竭患者的治疗提供新的思路。

1 肠道菌群概述

婴儿出生前其肠道内是无菌的，出生后细菌会迅速从口及肛门进入其体内并完成定植，经过3个月左右的时间其肠道内菌群逐渐趋于稳定。老年和疾病状态下人体的肠道菌群类型会发生变化，如拟杆菌类减少，厚壁菌类增加。肠道菌群失调是指肠道正常微生态的失调，包括菌群比例失调、某些菌群发生定位转移等，其中定位转移指肠道菌群和肠道菌群产物如内毒素等发生易位[1-2]。研究表明，肠道菌群及其代谢物参与了机体心血管疾病如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等的病理生理过程。

2 肠道菌群与心力衰竭的相互作用

2.1 心力衰竭相关的肠道免疫屏障功能改变 肠道除了具有消化、吸收等功能外，还具有抑制肠道细菌黏附、中和肠道毒素、抑制抗原吸收等作用，即免疫屏障功能[3]。肠道免疫屏障功能主要体现在由肠道产生浆细胞分泌型免疫球蛋白 A(sIgA )中和抗原的体液免疫以及具有细胞毒性的细胞免疫；机体肠道免疫屏障功能受损时，会促进其肠内细菌发生移位，内毒素激活局部与全身炎症介质的级联反应，产生大量细胞因子，诱导免疫细胞对脂多糖(LPS)的耐受[4-5]。

机体在发生心力衰竭状态下，会调整全身血液的分布，保证重要器官的供血，其中肠道会最早发生缺血、缺氧，肠黏膜结构会出现缺血-再灌注损伤。心力衰竭患者会出现胃黏膜二氧化碳压力增加，患者即使是在低级别活动的状况下，其减弱的肠壁循环和微循环障碍也会导致其肠黏膜水肿、吸收不良，进而造成免疫防御功能减弱,抵抗细菌黏附的能力减弱，有利于细菌、毒素向肠外组织器官移位[6-8]。

2.2 肠道菌群失调与心力衰竭炎症反应的相互影响 目前认为慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)是一种慢性炎症状态，机体血液中的促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)一直被认为与心衰的严重程度相关[9]。Ding等[10]的研究结果显示，机体肠壁缺氧时大肠杆菌可以产生细胞因子产物和DNA降解产物，造成肠黏膜损伤和TNF增加，释放出更多的促炎细胞因子，进而导致心力衰竭患者的慢性炎症状态。Anker等[11]研究认为，心力衰竭患者的炎症状态起源于其肠壁循环内毒素的进入。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的一种成分，在各种疾病导致机体屏障功能受损的情况下，会通过肠壁进入循环系统[12-15]。LPS 可通过激活单核细胞和巨噬细胞，进而释放促炎因子，导致机体进入炎症状态。Sandek等[16]通过测量20例CHF患者的肠道渗透性、主动和被动中间载体的吸收能力以及患者的血浆LPS浓度发现，CHF患者的主动、被动载体转运均减少，水肿性失代偿患者的血浆LPS浓度偏高，高浓度血浆LPS和炎症相关。Niebauer等[17]报道，CHF患者的肝脏无法有效清除入血的LPS，会导致患者血浆LPS水平升高。Pasini等[18]以轻度较稳定的心衰及中重度心衰患者60例为研究对象，对患者的粪便进行培养分析发现，CHF患者肠道内的致病菌数量明显增多，其肠黏膜通透性与C反应蛋白水平呈正相关，因此认为菌群移位会加重CHF患者炎症的严重程度。

CHF可导致患者的交感神经活动增强，使肠动脉血流量减少，导致肠上皮细胞间紧密的连接遭到破坏，肠壁的通透性大大增加，肠道细菌和毒素激活单核细胞释放大量的炎症因子、氧自由基等有害物质，而这些有害物质会反过来加重肠道黏膜本身的炎性损伤，进而形成恶性循环[19]。这种恶性循环会引发患者多系统的持续慢性炎症状态，而慢性炎症状态会导致CHF患者出现营养不良和恶病质[20-21]。

3 肠道菌群代谢产物与心力衰竭不良预后的关系

氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)是肠道菌群的一种代谢产物。Koeth等[22]通过对接受冠状动脉造影检查的患者随访3年发现，TMAO水平的升高会增加患者主要不良心血管事件的发生率。王燕等[23]报道，TMAO水平与急性及慢性心力衰竭的发生以及患者的预后均存在一定的关系。Tang等[24]通过对稳定心力衰竭患者随访5年发现，TMAO水平高的心力衰竭患者的死亡风险比TMAO水平较低的患者增加数倍。Suzuki等[25]通过对972例因急性心力衰竭入院患者的血浆TMAO水平进行检测分析发现，根据TMAO水平可以比较准确地预测患者不良预后的发生率。Organ等[26]通过研究主动脉缩窄心力衰竭模型小鼠发现，TMAO喂养组小鼠的心肌纤维化程度更明显，因此认为TMAO水平升高可能会通过加重小鼠的心肌纤维化使其心脏收缩功能下降。

4 肠道菌群相关的心力衰竭治疗新靶点

肠道菌群改变及其代谢产物TMAO对心力衰竭患者有不良影响，可使心力衰竭病情进一步恶化，而患者发生心力衰竭时,也可导致其肠道菌群失调和内毒素入血，二者相互影响。因此可以推测，调节肠道菌群及针对TAMO的干预手段可作为心力衰竭患者治疗的新靶点。

4.1 调整饮食 我们可以通过调整食物种类，在TMAO产生的环节进行干预。Organ等[26]报道，进食胆碱含量高的食物可导致机体血液中TMAO水平增高，而减少蛋黄、红肉、奶制品等的摄入可降低TMAO的生成。研究[27]结果显示，增加膳食纤维摄入和补充乙酸盐可纠正肠道生态失衡，减轻高血压小鼠心肌纤维化和左室肥大，延缓其病情进展。因此，对于心力衰竭患者而言，调整饮食结构或许可成为一项可执行的干预措施。

4.2 微生态制剂 益生菌是一种微生态制剂，目前已明确其中的双歧杆菌和乳酸杆菌是对人体有益的生理菌。补充益生菌可刺激机体产生细胞因子，刺激B细胞分泌抗体，促进潘氏细胞分泌sIgA，提高机体肠道的防御功能[28]。心力衰竭患者肠道黏膜通透性增加，会增加细菌及毒素入血的机会；而益生菌可降低肠道黏膜通透性，修复肠道黏膜菌膜屏障[29]。Costanza等[30]的研究结果显示，CHF患者口服布拉酵母菌3个月后，其炎性标志物会减少，左室射血分数得到提高。由此可见，益生菌干预可以作为提高肠道防御功能一种治疗方法，改善机体菌群失调所导致的炎性损伤。

5 小 结

肠道菌群作为调节人体生理功能的一个重要因素，与人类共生才能维持机体的微生态平衡。心力衰竭会直接或间接地影响患者肠道菌群的构成和屏障功能，反过来肠道菌群及产物也可通过破坏肠道屏障，导致内毒素入血，激活患者免疫反应，引起系统炎症损伤，加重心力衰竭的严重程度。肠道菌群改变与心力衰竭的发展互为因果、相互作用，由此可以推测，改善肠道菌群失调或可成为心力衰竭治疗的新靶点。