SGLT2抑制剂及其治疗慢性肾脏病合并糖尿病患者的研究概况

林嘉欣 张欣洲

暨南大学第二临床医学院&深圳市人民医院，广东省深圳市 518020

【提要】 钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium-Glucose Transporter 2，SGLT2)抑制剂是近年来被广泛应用的一种新型口服降糖药物，能减少肾小管对葡萄糖的重吸收，达到增加尿糖排泄的目的。多项大型RCT研究结果显示，SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者的尿蛋白水平、延缓患者肾功能受损的病情进展、减少患者肾脏终点事件的发生。本文就SGLT2研发、降糖机制以及治疗慢性肾脏病合并糖尿病患者的研究概况进行了综述。

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)具有患病率高、知晓率低、治疗率和控制率低等特点，近年来已成为全球性公共健康问题。导致CKD患者病情进展的危险因素与心血管疾病相似，主要包括高血压、高血糖、高血脂、贫血、高血磷、酸碱平衡及电解质紊乱等。对CKD患者而言，蛋白尿甚至微量蛋白尿均能促进其病情进展和心血管并发症的发生，因此综合健康管理对CKD患者十分重要。

糖尿病是世界范围内的公共健康问题，2型糖尿病的发病率呈指数增长，预估到2030年，全球将有4亿多人罹患糖尿病[1]。伴随糖尿病而来的是心脑血管病变、视网膜病变、肾脏病变以及神经系统病变等一系列慢性并发症。糖尿病肾病是由糖尿病所致的CKD，是糖尿病患者的主要并发症之一，在引起我国终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)的原发病中，糖尿病肾病占据很大部分比例。糖尿病肾病患者的肾功能下降迅速，尿毒症症状出现时间早，后续伴发的高血压、水肿症状常常难以控制。

临床上对CKD合并糖尿病患者需进行综合治疗，包括调整生活方式和药物治疗等，患者需进行体育锻炼、保持健康体重、戒烟、预防感染、改善饮食结构以及控制血糖、血压，调脂，控制蛋白尿等。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂近年来被广泛应用于2型糖尿病患者的治疗，其特有的降糖机制会使患者的肾脏明显获益。

1 SGLT2的研发

由于2型糖尿病患者的能量代谢常常处于失衡状态，而CKD患者发生低血糖的风险明显增加，因此适合用于治疗慢性肾脏病合并糖尿病患者的药物十分有限。传统降糖药物包括口服降糖药物以及胰岛素，对患者的能量代谢影响不一，一些药物甚至会加重患者能量代谢的压力，导致长期治疗的疗效不佳，患者一旦进展至CKD，临床治疗将受到很大的限制。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是被证明可以通过减轻患者蛋白尿而延缓糖尿病患者慢性肾病进展的治疗药物[2-4]。在此背景下，尽管对糖尿病患者采取全面的管理措施，但仍无法取得满意的临床效果。1835年，SGLT抑制剂根皮苷在苹果树的树根中被提取出来，之后通过动物实验发现，它能增加实验动物的尿糖排泄而降低血糖水平；19世纪70年代人们发现，这类根皮苷能通过抑制肾近端小管葡萄糖的重吸收而发挥降血糖作用，从而为SGLT2抑制剂的研发奠定了基础[5]。

2 SGLT2的降糖机制

SGLT2抑制剂是作用于钠葡萄糖转运蛋白受体2的一类新型降糖药物，主要包括恩格列净(Empagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)等，前三种已在我国上市。在生理条件下，葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，需要借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT)对葡萄糖进行转运才能得以实现。葡萄糖转运体可分为两类，一类是钠依赖型葡萄糖转运体，可以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，需要消耗能量；另一类为易化扩散型葡萄糖转运体，主要以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖。正常情况下，人体每日有160～180 g葡萄糖从原尿中滤过，而约有99%葡萄糖被肾小管重吸收，其中约90%由SGLT2介导，其余由SGLT1(Sodium-Glucose Transporter 1, SGLT1)介导；与此同时，肾小管管腔内Na+在SGLT2的作用下会与葡萄糖分子协同顺浓度梯度进入肾小管上皮细胞内，再由基底侧葡萄糖转运体通过易化扩散将转运至肾小管上皮细胞内的Na+转运至周围毛细血管[6]。SGLT2抑制剂的作用机理主要是通过阻断近端小管内钠和葡萄糖的配对再摄取，从而促使糖尿病患者将体内多余的葡萄糖经尿液排出，进而降低血糖水平[5]。

3 SGLT2抑制剂治疗患者的肾脏获益

正常情况下，肾小球和肾小管功能相互协调，通过肾小球滤过率(GFR)的变化调节近端肾小管的重吸收，从而保证过滤溶质在肾小管中被重吸收百分比的恒定。一般情况下，近端小管重吸收的比例为肾小球滤过的65%～75%，由于这一比值相对恒定，因此当机体GFR增加时其近端小管的重吸收功能也随之增加。肾小球高滤过是糖尿病患者早期的重要变化，学者们提出了两个假说来阐释相关机制，一是管-球平衡假说，另一个是血流动力学假说[7]。管-球反馈由致密斑直接产生的信号驱动，致密斑部位氯化钠浓度的变化与GFR相反，当近端小管重吸收减少时，到达髓袢升支及远端肾小管的氯化钠浓度增加，GFR下降；相反，近端小管重吸收增多，GFR增高。在糖尿病早期阶段，患者的管-球反馈发挥主导作用。在实验研究中会发现，高血糖会导致糖尿病大鼠的近端肾小管肥大，重吸收增加，导致钠/葡萄糖共转运增加，溶质向致密斑的传递减少，管-球反馈调节能力降低，GFR增加[8]。根据血流动力学假说，糖尿病患者全身钠过量，可能会通过抑制血管收缩神经激素系统促进肾血管扩张。研究发现，GFR的异常趋势与机体的钠摄入量成反比，糖尿病肾病患者的一个特征性变化是其肾体积增大，主要与其肾脏近端小管的改变有关，而这种改变表现为增生先于肥大，肾小管的肥大与增生会改变肾小管的功能[9]。增生是由多种生长因子介导的，主要的生长因子包括胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGF)等。高浓度的葡萄糖会激活机体内源性肾小管细胞肾素和血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，从而使肾素-血管紧张素系统活性增加，以往RAAS抑制剂被长期应用于糖尿病肾病患者的治疗，其主要目的是减少尿蛋白以及延缓肾功能受损的病情进展。

SGLT2是机体高血糖和肾小球高滤过的主要决定因素。SGLT2抑制剂具有独特的降糖机制，除了能增加机体尿糖的排泄，还可通过渗透性利尿作用引起机体水分丢失而减轻体重。SGLT2抑制剂通过增加尿糖排泄，能促进人体的能量消耗，促进脂肪分解，降低血脂水平；通过利尿作用和肾脏血流动力学的变化，可降低人体收缩压和舒张压，降低蛋白尿水平。ACEI/ARB虽然能减少糖尿病患者的尿蛋白排泄，减少钠离子的重吸收，延缓肾病进展，但ACEI对患者肾脏管-球平衡的影响作用不大，因此不能完全改善肾脏的高滤过状态；而SGLT2抑制剂能在抑制肾近曲小管重吸收葡萄糖的同时，以1 ∶1等比例排泄Na+，使到达远曲小管致密斑的Na+增加，通过管-球反馈发挥抑制RAAS的作用，从而达到减少肾小球高滤过的目的。最近的研究结果表明，SGLT2抑制剂还具有抗炎和抗氧化的特性，可减少机体氧化损伤[10]，可通过减少自由基的产生或提高细胞的抗氧化能力保护机体组织免受氧化损伤，从而减少患者心血管事件和肾脏并发症的发生。由此可见，SGLT2抑制剂具有降糖、控制血压、控制体重、降低尿蛋白水平等作用，在慢性肾脏病合并糖尿病患者的治疗应用中可得到充分体现。

4 SGLT2抑制剂的应用概况

近年来多项随机对照试验结果均提示，使用SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者，患者的心血管和肾脏均潜在获益。在一项随机、双盲对照试验[11]中，对2型糖尿病患者采用恩格列净10 mg、25 mg或安慰剂进行治疗。结果显示，与安慰剂治疗患者比较，恩格列净治疗患者出现肾脏复合终点结局的风险下降39%，其中出现大量蛋白尿的风险降低38%，需要行肾脏替代治疗的发生风险降低55%。Neal等[12]报道，卡格列净治疗能显著降低2型糖尿病患者的尿素肌酐清除率，使患者蛋白尿进展的发生风险下降27%，肾脏复合终点(肌酐增倍、终末期肾病或因肾脏疾病死亡)结局的发生风险下降47%。Mosenzon等[13]报道，使用达格列净治疗具有多种心血管危险因素或已确诊为心血管疾病的2型糖尿病患者，可使患者因终末期肾病或因肾脏疾病的死亡风险明显下降。Perkovic等[14]报道，一项纳入4 401例2型糖尿病患者包括129例中国患者、在34个国家和地区的690家中心开展的研究结果显示，卡格列净治疗能显著降低患者终末期肾病、肌酐加倍或肾病心血管死亡复合终点的发生风险30%(HR为0.70，95%CI为0.59～0.82，P=0.000 01)，降低白蛋白尿的发生风险31%。基于以上证据，2019中国糖尿病肾病指南[15]指出，卡格列净具有肾脏保护作用，推荐SGLT2抑制剂作为治疗2型糖尿病患者的优选用药。2020 ADA指南[16]指出，对于CKD合并2型糖尿病患者，可不需考虑基线糖化血红蛋白水平，优先推荐卡格列净等可使患者肾脏获益的SGLT2抑制剂作为治疗用药。

Heerspink等[17]报道了一项多国、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，研究所纳入的CKD 患者中68%合并2型糖尿病，患者的GFR为25～75 mL/(min·1.73 m2)、 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)为200～5 000 mg/g，至少服用最大耐受剂量的ACEI或ARB 4周。结果显示，达格列净能让CKD患者肾脏透析、肾移植和肾病死亡终点的发生风险下降34%，全因死亡发生风险下降31%，心血管终点事件发生风险下降29%，患者治疗安全性良好。

5 小 结

SGLT2抑制剂目前被广泛应用于2型糖尿病患者的治疗，其除了具有降低患者的血糖水平的作用外，也能使患者的心血管获益，同时还具有潜在的肾脏保护作用。蛋白尿是患者肾脏损害的标志，SGLT2抑制剂可通过其特有的降糖机制降低患者蛋白尿进一步发展或恶化的风险[20]。使用SGLT2抑制剂治疗患者常见的不良反应有泌尿系生殖道的感染、低血糖、糖尿病酮症酸中毒、血容量不足、静脉血栓、骨折等，并且发生率会随着患者CKD病情的进展有所增高[21]。SGLT2抑制剂在治疗肾病患者中所显示出的强大优势，可为慢性肾脏病合并糖尿病尤其是合并2型糖尿病患者延缓疾病进展、改善肾脏功能带来新希望。