胸腺五肽联合化疗治疗对多耐药肺结核患者临床疗效、肺功能的影响

邱修洪

（江西省赣州市兴国县肺科医院，江西 赣州 342400）

结核病是结核分枝杆菌感染引起的慢性呼吸道传染病，机体经结核分支杆菌侵袭后会诱发慢性感染性疾病，常累及多个脏器[1]。其中最为常见的是肺部，发生肺结核。据临床相关调查资料显示，肺结核在我国具有高病发率、死亡率、耐药率及年递减率低的特点[2]。

近年来，随着化学药物的广泛应用耐药菌株的出现、结核杆菌的变异，耐药性肺结核呈逐渐上升趋势。我国目前是结核病高负担的国家之一，且存在较为严重的结核耐药现象[3]。据临床相关调查报告显示，我国多耐药肺结核发生率为6.8%，耐药会增加肺结核治疗难度，增高死亡率[4]。如何提高多耐药肺结核患者疗效是临床面临的重要问题之一。

常规化疗时目前临床治疗多耐药肺结核患者的常用方法，但治疗效果不甚理想，且治疗周期较长。胸腺五肽是调解免疫功能的一种药剂，可与机体T细胞特异受体结合，提高细胞被环磷酸腺苷水平。最近研究指出，胸腺五肽辅助肺结核可有效提高其临床疗效，但有关胸腺五肽联合化疗治疗多耐药肺结核是否具有同样效果的研究鲜为少见[5]。本研究采用胸腺五肽联合化疗治疗多耐药肺结核患者，旨在探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2019年2月至2020年2月收治的82例多耐药肺结核患者的临床资料。（1）符合多耐药肺结核相关诊断要求[6]；（2）临床资料无缺损或丢失；（3）无过敏体质；（4）痰涂片均为阳性者。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤患者；（2）资料不完整，缺损或丢失者；（3）近三个月内存在糖皮质激素或其他免疫调节药物治疗史；（4）对本研究药物过敏者。

所有患者按不同治疗方法分为对照组与研究组。对照组39例，男性24例，女性15例，年龄36～68岁，平均（42.29S10.47）岁。研究组43例，男性25例，女性18例，年龄37～69岁，平均（43.65S11.62）岁。两组资料比较无差异（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组采用2HRZE/4HR标准化疗方案，即强化期：①口服异烟肼（江西红星药业有限公司，国药准字H36022050），每天1次，每次0.3 g；②静脉滴注利福平（沈阳双鼎制药有限公司，国药准字H20050725），每天1次，每次0.6 g，加入到5%葡萄糖溶液200 mL中；③口服吡嗪酰胺（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44020580），每天1次，每次1.5g；④口服乙胺丁醇，每天1次，每次0.75g。连续治疗2个月。巩固期：异烟肼+利福平，连续治疗4个月。研究组在对照组基础上加入胸腺五肽（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20045990），每次1 mg，隔日1次肌注，且在化疗开始前3个月应用。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗后比较两组体温恢复、咳嗽咳痰缓解及全身无力消失时间

1.3.2 痰菌转阴率

采用痰抗酸杆菌涂片检测两组治疗后2、6、12个月痰菌转阴情况，并进行对比。

1.3.3 肺功能

检测指标包括用力肺活量( FVC) 、第一秒最大呼气量( FEV1) 、1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）；重复测量三次，取最高值，测定数据间相差＜15%为有效。

肺功能检测仪器采用德国 JAEGER 公司生产的Master Screen。

1.3.4 炎性因子

检测指标包括白介素-10（IL-10）与干扰素-γ（IFN-γ）。空腹抽取患者治疗前后5mL静脉血，常规离心、分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测。

1.4 统计学方法

本研究数据均采用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料以（SSD）描述，行t检验；计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组体温恢复时间（9.65S1.83 VS 12.43S2.74）、咳嗽咳痰缓解时间（16.76S3.25 VS 26.47S5.37）及全身无力消失时间（11.77S2.34VS 15.47S2.68）均短于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组治疗后痰菌转阴率比较

治疗后，研究组患者各时点痰菌转阴率均明显高于对照组（P＜0.05）；且随治疗时间延长，两组痰菌转阴率均逐渐增高。见表2。

表2 两组治疗后痰菌转阴率比较 [n (%)]

2.3 两组肺功能、炎性因子指标比较

与治疗前相比，两组治疗后FVC、 FEV1、FEV1/FVC值、IFN-γ水平均增高，IL-10水平明显下降，且研究组增高/下降程度更为显著（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肺功能、炎性因子指标比较（±SD）

表3 两组肺功能、炎性因子指标比较（±SD）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，#P＜0.05。

组别 FVC（%） FEV1（%） FEV1/FVC（%） IL-10（ng•L-1） IFN-γ（ng•L-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 研究组（n=43） 73.71±4.82 90.12±9.21*# 72.74±6.23 87.23±8.49*# 60.37±4.82 79.21±4.82*# 0.62±0.11 0.39±0.06*# 4.76±0.22 8.01±1.36*# 对照组（n=39） 74.85±5.62 80.69±12.35# 71.38±7.44 72.71±10.03# 61.25±5.43 70.23±3.61# 0.63±0.12 0.58±0.09# 4.71±0.33 6.12±1.03#

3 讨论

肺结核是全国流行性感染疾病之一，以青少年多见，且一年四季均可发病。咳嗽、咳痰及胸痛等是临床上较为常见的症状。据相关报道显示，耐药肺结核呈逐渐上升趋势，其中耐多药率有6.7%，总耐药率有36.8%[7]。多耐药肺结核的治疗及控制已成为我国甚至全国治疗重点及难点，目前临床尚未特效药物治疗[8]。故，在经化疗治疗后疗效不甚理想的前提下，寻找全新药物配伍治疗是目前治疗多耐药肺结核的新方向。

化疗药物会产生一定的毒副作用，同时也是影响患者治疗失败的主要原因之一，通过提高患者免疫功能以抵抗化疗药物的副作用，可能是提高临床治疗效果的关键[9]。结核病属于Ⅳ型变态反应，正常人可有效控制结核杆菌的繁殖与活动，但当其免疫功能低下时，病菌会发生扩散，导致病情更加严重。胸腺五肽属于免疫增强剂，具有释放淋巴因子、增强免疫功能等作用，与化疗药物配伍可能产生协同作用[10]。

常规化疗方案加入免疫增强剂目前已成为治疗多耐药肺结核的新趋势。国内有研究发现，胸腺五肽具有提高肺结核患者免疫功能及疗效的作用[11]。本研究分析了胸腺五肽联合化疗治疗的应用价值，主要从患者临床疗效、痰菌转阴率及肺功能方面进行研究。该类患者病程长，细菌对肺功能、免疫功能影响较大，同时加上化疗药物的使用，一定程度上导致其肺功能、免疫功能下降，影响疗效。

本研究中，经治疗后两组FVC、 FEV1、FEV1/FVC、IL-10、IFN-γ等指标值均有所好转，但研究组改善效果更佳；且研究组体温恢复、咳嗽咳痰缓解及全身无力消失时间均短于对照组。表明在化疗方案之外加入胸腺五肽有助于整体治疗的有效性，提高抗结核能力，改善患者免疫功能、肺功能。

痰涂片是评估患者感染情况的金标准，本研究筛选研究对象治疗前痰涂片均为阳性，故通过测定患者治疗后痰涂片阴性情况可有效评估其疗效。从结果中看，研究组痰菌转阴率显著高于对照组，与邹鹏[12]等报道相符。说明胸腺五肽联合化疗治疗更具有高效性。

综上所述，胸腺五肽联合化疗治疗多耐药肺结核疗效显著，可有效改善患者肺功能，提高痰菌转阴率。

100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care - Preliminary Report

Katherine R Smith, et al.

Background: The U.K. 100,000 Genomes Project is in the process of investigating the role of genome sequencing in patients with undiagnosed rare diseases after usual care and the alignment of this research with health care implementation in the U.K. National Health Service. Other parts of this project focus on patients with cancer and infection.

Methods: We conducted a pilot study involving 4660 participants from 2183 families, among whom 161 disorders covering a broad spectrum of rare diseases were present. We collected data on clinical features with the use of Human Phenotype Ontology terms, undertook genome sequencing, applied automated variant prioritization on the basis of applied virtual gene panels and phenotypes, and identified novel pathogenic variants through research analysis.

Results: Diagnostic yields varied among family structures and were highest in family trios (both parents and a proband) and families with larger pedigrees. Diagnostic yields were much higher for disorders likely to have a monogenic cause (35%) than for disorders likely to have a complex cause (11%). Diagnostic yields for intellectual disability, hearing disorders, and vision disorders ranged from 40 to 55%. We made genetic diagnoses in 25% of the probands. A total of 14% of the diagnoses were made by means of the combination of research and automated approaches, which was critical for cases in which we found etiologic noncoding, structural, and mitochondrial genome variants and coding variants poorly covered by exome sequencing. Cohortwide burden testing across 57,000 genomes enabled the discovery of three new disease genes and 19 new associations. Of the genetic diagnoses that we made, 25% had immediate ramifications for clinical decision making for the patients or their relatives.

Conclusions: Our pilot study of genome sequencing in a national health care system showed an increase in diagnostic yield across a range of rare diseases. (Funded by the National Institute for Health Research and others.).

N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1868-1880. doi: 10.1056/NEJMoa2035790.