益髓醒神法针刺联合语言康复对卒中后失语患者脑白质微观结构的影响

位文佩，张 华，常静玲,李晓琳，黄 幸，韦宇飞

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

卒中后失语症是由于卒中后大脑语言皮质的直接损害或者与语言相关的脑网络功能障碍导致患者对语言的表达和理解能力受损或丧失，可出现听、说、读、写以及命名、记忆等多方面的障碍,患者社会职能丧失、康复效率低下，严重影响了自身的生活质量和生存时间，故早期诊治具有重要意义。目前临床针对失语症暂无特效治疗药物，主要以言语-语言康复训练、针灸疗法以及非侵入性脑刺激技术如重复经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)等治疗为主，临证中多采用综合疗法，包括针灸联合语言康复、三针联合、针药并用等[1]。既往相关文献报道，针刺联合语言康复的综合治疗方式可明显改善卒中后失语患者的语言功能[2-4]。近年来，随着神经影像学及其后处理技术的发展，发现卒中后失语患者双流模型网络内连接强度的上升和与对侧脑区连接强度的下降，语言优势半球特定区域局部功能分离的波动性可能是卒中后失语患者语言缺陷的原因[5-6]，而针刺联合语言康复干预可使卒中后失语患者脑语言网络发生改变[5]。随着研究的逐步深入，发现语言功能与涉及皮质和皮质下区域的相当复杂的左侧化网络有关，这种语言网络包括特定的脑区(网络节点)以及各脑区间相互连接的白质纤维束(网络连接)[7]，即大脑皮质灰质脑区与白质纤维共同参与语言的加工过程，语言加工依赖于白质纤维束在不同皮质区域之间的信息传递。然而，目前关于卒中后失语的研究大多集中于大脑皮质灰质各脑区功能状态的改变，关于脑白质结构的改变多采用基于全脑体素和基于纤维束空间统计的分析方法，仅能将全脑白质纤维束的走行方向、空间位置、数量以及纤维间的连接关系可视化[8]，而对于局部纤维束脑微观结构改变需要进一步的精细研究。基于弥散张量配准和皮质分割的自动纤维束量化追踪技术(automatic fiber bundle quantification，AFQ) 可自动识别并量化分析脑白质纤维通路,实现纤维束张量成像指标异常改变的准确定位[9]。本研究旨在基于AFQ技术分析脑卒中后与失语相关脑白质微观结构的变化，并观察益髓醒神法针刺联合语言康复对脑白质微观结构的影响，探讨卒中后失语患者语言功能损伤的机制及针刺促进卒中后失语恢复的疗效机制，为临床诊断及治疗卒中后失语提供可靠理论依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1患者纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]脑梗死诊断标准，病程<6个月；②年龄35～80岁，右利手，母语为汉语，小学及以上文化程度；③有明确失语症候群，经过西方失语症成套测验(WAB)量表筛查为失语症患者，波士顿诊断性失语症检查(BDAE)分级在1～4级；④神志清晰，无其他非血管性认知功能障碍，病情相对平稳；⑤体内无金属，无核磁检查禁忌证，可配合30 min核磁检查及相关量表测评；⑥患者或直系亲属签署知情同意书。

1.1.2健康受试者纳入标准 ①无脑血管病、脑外伤、严重躯体疾病等病史；②无认知功能障碍的表现；③无抑郁、焦虑、双向情感障碍等精神障碍；④无视听障碍；⑤可耐受核磁检查。

1.2患者排除标准 ①严重构音障碍、听觉障碍、认知障碍等原因导致不能配合量表评定者；②存在精神意识障碍或普通智力减退造成的语言障碍者；③因先天或幼年疾病导致语言功能缺陷者；④存在严重心、肝、肾功能损伤而不适于参加本研究的受试者；⑤正在使用tDCS治疗，在纳入本研究后亦不能停止该疗法者。

1.3一般资料 本研究纳入2014年1月—2015年12月在北京中医药大学东直门医院住院或门诊就诊的卒中后失语患者15例作为卒中失语组，其中男12例，女3例；年龄36～69(53.4±9.9)岁；病程(68.6±39.1)d；经爱丁堡利手量表测试均为右利手。匹配年龄、性别、利手、受教育程度相近的健康受试者15例作为健康组，其中男12例，女3例；年龄38～67(52.8±8.8)岁。本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准(ECPJ-BDY-2014-04)，所有受试者均被告知研究内容，并自愿签署知情同意书。

1.4患者治疗方法 卒中失语组患者给予针刺治疗及语言康复训练，每周3次，治疗周期为30 d。

1.4.1针刺治疗方法 基于“形神合一”与“脑-髓-肾”相关理论，以补肾益髓、醒神开窍为原则，将对症取穴、局部取穴、循经取穴相结合，并联合应用头针、体针、舌针[11]。①头针：百会、四神聪、脑损伤部位的头部投影区。百会：向后平刺0.3～0.5寸；四神聪：四穴针尖向百会平刺0.3～0.5寸；头部投影区：头部投影区采用扬刺法，穴取脑损伤侧耳尖直上2寸及其四周各旁开1寸，中央的穴位采用直刺，旁四针采用斜刺，平补平泻手法，行针以得气为度。②舌针：金津、玉液和廉泉。金津、玉液：采用点刺放血法，两穴各5次；廉泉：向舌根方向刺入皮下，再直刺3 cm，施以小幅度震颤手法1 min左右，然后将毫针提至皮下，分别向左右斜刺入舌根方向，继续施以震颤法，直至舌体、舌根部有酸麻感即可拔针，拔针后用干棉球按压1 min止血。③体针：通里、悬钟语言相关组穴。此组穴均直刺0.5寸，并采用平补平泻法。

1.4.2语言康复训练方法 以国际公认的系统化、规范化、个体化的语言康复方案进行。语言康复训练总则：早期训练、循序渐进、定期检查、强化弱点。依据语言功能评定结果制定个体化康复训练治疗计划，包括发音训练、命名训练、应答训练、手势训练、阅读训练、口语交流训练、语文康复训练、书写训练、言语肌肉运动功能的训练等。语言评价和康复采用语言学量表、人工训练和电脑软件评治三者结合，采用 ZM2·3 语言障碍诊治仪辅助临床诊治。

1.5观察指标及方法

1.5.1结构磁共振成像(SMRI)及弥散张量成像(DTI)扫描 健康组于入组当天、卒中失语组患者于入组当天及治疗30 d后各扫描1次。使用 Siemens Sonata 3.0T超导型磁共振全身成像仪，标准校正头颅线圈。3D-T1序列：重复时间(TR)1 900 ms,回波时间(TE)2.52 ms,体素1 mm×1 mm×1 mm，扫描层数176层；DTI参数： 30个非共线扩散方向，b值=0,1 000 s/mm2，TR 11 000 ms,TE 94 ms，体素2 mm×2 mm×2 mm，扫描层数65层， Phase encode direction：A>>P。以泡沫枕固定受试者以减少头动，使用耳塞降低噪声。使用dcm2niix将T1和DTI原始数据DICOM格式转化为NIFTI格式，应用ART软件包的acpc-detect命令将T1像转化到AC-PC(前联合和后联合)空间，应用斯坦福大学的VistaSoft软件包对DTI文件进行预处理，包括头动及涡流矫正，与T1像对齐，基于弥散张量配准和皮层分割的 AFQ技术，以约束球面反卷积法(constrained spherical deconvolution，CSD)生成全脑白质20个主要纤维束，将每一纤维束简化为一根核心纤维，将其等分100段(每段划分为一个位点)，计算每个位点FA值，比较2组脑白质微观结构的差异。

1.5.2语言功能评价及与脑白质微观结构FA值的相关性 卒中失语组患者在入组当天、治疗30 d后使用BDAE和WAB量表评价患者的语言功能。BDAE分为0，1，2，3，4，5共6级，等级越高语言能力愈佳；WAB量表则分为语言信息量(information)、语言流利性(fluency)、语言听觉理解(auditory comprehension)、复述(repetition)、命名(naming)几个分测验，评分波动为0～100分。 比较治疗前后BDAE分级与WAB量表各项评分，分析BDAE分级、WAB量表评分与脑白质微观结构FA值的相关性。

1.6统计学方法 使用R 3.5.2软件包，分别对卒中失语组患者治疗前与健康组、卒中失语组患者治疗前后的FA值进行独立样本t检验和配对样本t检验；采用SPSS 20.0进行统计分析，对卒中失语组患者治疗前后BDAE分级与WAB量表评分进行配对样本t检验；对卒中失语组患者治疗后BDAE分级、WAB量表评分与FA值进行ANCOVA Post检验，并进一步对二者做Pearson相关性分析。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1研究完成情况 纳入15例缺血性脑卒中失语症患者全部完成治疗观察，无脱落。

2.2卒中失语组患者治疗前与健康组FA值情况与健康组比较，卒中失语组患者治疗前的左侧上纵束、弓状束、锥体束全部节段及丘脑前辐射大部分节段FA值均明显下降(P均<0.05)，见表1；病灶和各纤维束FA值及位点示意图见图1及图2。

表1 卒中失语组患者治疗前与健康组FA值差异位点

图中病灶重叠区域不同颜色代表该体素有不同数量患者存在卒中损伤；每个轴面下角数字分别代表了其在MNI 空间内对应的z平面坐标；患者的病灶主要分布在左侧大脑半球的额颞皮质及皮质下

阴影区域为具有差异的位点分布范围；点线/实线曲线为健康组/卒中失语组治疗组FA均值；虚线曲线为健康组/卒中失语组治疗组FA均值±标准差；圆管代表相应的纤维束核心

2.3卒中失语组患者治疗前后BDAE分级与WAB量表评分比较 卒中失语组患者治疗后的BDAE分级与WAB量表各项评分均明显高于治疗前(P均<0.05)。见表2。

表2 卒中失语组患者治疗前后BDAE分级与WAB量表评分比较

2.4卒中失语组患者治疗前后FA值比较及治疗后BDAE分级、WAB量表评分与FA值关系 治疗前后FA值比较差异无统计学意义(P>0.05)；对患者治疗后BDAE分级、WAB量表评分与FA值进行ANCOVA-POST检验，P值经fdr 校正后筛选出P值最小的位点，见表3。进一步对治疗后WAB量表评分与P值最小位点的FA值做Pearson相关性分析，结果显示左侧上纵束相关位点FA值与BDAE分级、WAB语言信息量评分、WAB命名评分呈正相关(r=0.864,r=0.819,r=0.698)；右侧扣带海马束相关位点FA值与WAB语言流利性评分呈正相关(r=0.745)；右侧钩状束相关位点FA值与WAB复述评分呈正相关(r=0.763)，见图3。

阴影区域为标准差；白色圆管代表相应的纤维束核心；圆管上环状区域为具有差异的位点

表3 卒中失语组患者治疗后BDAE分级、WAB量表评分与FA值ANCOVA-POST检验结果

3 讨 论

中风亦称卒中，具有高发病率、高病残率、高病死率、高复发率和多并发症的特点，虽然近年来我国病死率有所下降, 患病率却呈明显上升趋势[12]。脑卒中不仅可导致患者肢体运动及感觉功能障碍，亦可引发认知障碍、失语症等其他功能障碍，大约1/3脑卒中患者伴随失语[13]。语言是人类的高级神经功能，不仅与大脑皮质局部脑区相关，白质纤维作为中枢神经信号传递的重要通路，在脑卒中后失语症的发生中同样发挥着重要作用。DTI可无创地在活体研究白质纤维束结构形态，FA值是其最常用的描述扩散各向异性的参数，与髓鞘的完整性、纤维的致密性、纤维平行呈正相关[14]，因而本研究利用FA值对卒中后失语进行了相关统计分析。结果显示卒中后失语患者治疗前左侧上纵束、弓状束全部节段FA值较健康对照者明显下降，提示其致密性与完整性受损可导致语言功能障碍。从经典Wernicke-Lichtheim模型到当前极具影响力的双流语言通路模型，弓状束一直是研究最多的与语言功能密切相关的白质纤维束。张红霞等[15]采用DTI技术追踪卒中后失语患者纤维受损情况，发现弓状束前部受损与后部受损可分别引起运动性失语和感觉性失语。李闯等[16]、柳金英[17]、刘榴[18]研究结果显示卒中后失语患者弓状束FA值明显低于健康者。20世纪90年代以前，上纵束和弓状束一直被认为是共同通路，并将它们统称为上纵束/弓状束,但随着放射影像技术的发展，发现二者走行轨迹和连接的皮质区域是不同的，上纵束除了在额叶和顶叶之间进行交流外，还与颞叶部分联系[19]。van Hees等[20]和Geva等[21]基于ROI区域对失语症患者白质纤维束研究，发现左侧上纵束与弓状束FA值较正常者显著降低，这些发现与本研究结果一致。本研究结果还显示卒中后失语患者锥体束、左丘脑前辐射FA值降低。肢体运动障碍是卒中后最常见的临床症状，而锥体束是主司肢体运动的重要下行传导束，故可以解释卒中后失语患者锥体束FA值的降低；丘脑前辐射是经内囊前膝投射出的纤维，与语言信息处理有关[22]，故丘脑前辐射FA值降低。

卒中后失语患者治疗后BDAE分级与WAB量表各项评分均明显提高，说明益髓醒神法针刺联合语言康复可改善患者的语言功能；然而患者治疗前后的FA值比较差异无统计学意义，这可能是由于治疗时间尚短，脑白质微观结构改变尚不明显所致。本研究进一步对卒中后失语患者WAB量表评分与FA值进行同步变化分析，结果显示左上纵束与语言信息量、命名呈正相关，右侧扣带海马束与语言流利度呈正相关，右侧钩状束与复述呈正相关。上纵束作为一种广泛的白质束，几乎将大脑外侧半球额、颞、顶、枕的大部分皮质区域连接在一起，涉及语言功能、空间意识、定向功能等多种高级认知功能[23]。当上纵束受损时可能影响连接皮质的语言功能，从而产生失语症状，导致患者的语言信息量、命名功能损伤。扣带海马束在扣带回后部与海马相连，扣带回、海马是边缘系统的重要组成部分，涉及包括注意力、记忆和动机在内的多种认知功能[24]，扣带海马束损伤会使记忆、注意力等认知功能下降，继而导致无法整合语言信息和重复记忆反馈而影响语言的流畅性。钩状束为脑白质联合纤维束之一，通过双向单突触连接眶额皮质与前颞叶，主要与词汇理解、语义和情景记忆的提取有关[25]，钩状束受损后可引起语言、视觉记忆测量的执行能力下降，继而影响复述能力。本研究发现右侧扣带海马束与语言流利度具有相关性，右钩状束与复述具有相关性，可能是右侧大脑半球语言镜像区的功能代偿所致。

卒中后失语一症，古籍中多描述为“喑痱”“风喑”“言语謇涩”等。中医学认为该病病位主要在脑，与五脏相关，其中与心、肾二脏较为密切，核心病机为风、痰、火、瘀等病理因素相互影响，互为因果，致脑髓败坏、邪壅清窍、神机失用[26]。针刺是中医治疗卒中后失语症的有效方法之一，通过刺激局部神经肌肉达到预防肌肉萎缩和促进功能恢复的目的[2-4]。本研究针刺方案分为头针、舌针、体针三部分，头针中百会穴位于巅顶，属督脉经穴，上通于脑，为诸阳之会，四神聪为百会四周穴位, 配合损伤部位头部投影区扬刺以益髓通窍；舌针取金津、玉液、廉泉穴以活血通络、消痰通舌；体针中通里为心经络穴，而心开窍于舌，言为心声，心主神明，悬钟为八会穴之髓会，属足少阳胆经，而胆主决断,两穴配伍有益髓通窍之功[11]。上述诸穴合用共奏填精补髓、活血化瘀、醒脑开窍、开窍利舌之效。脑为髓之海，是大脑行使功能的有形物质基础，而现代医学的髓则包括脑和脊髓，脊髓又包含灰质和白质，FA值的大小可反映白质髓鞘的完整性与致密性。脑亦为元神之府，语言是大脑“神”的主要体现，WAB语言量表评分可作为大脑语言功能恢复的客观评价指标。脑、髓乃有形之物质，语言乃无形之神，形者神之体, 神者形之用,二者联系密切，互因互用。应用益髓醒神法针刺治疗卒中后失语患者，可能通过益有形之髓而引起语言、记忆相关传导束微观结构改善，增强语言信息传导，进而改善无形之神，从而恢复和改善已损伤的语言功能。

综上所述，益髓醒神法针刺联合语言康复可有效缓解卒中后失语患者临床症状，促进语言功能恢复，而这与针刺可能改善语言、记忆相关传导束微观结构密切相关。本研究尚存在以下不足：首先，该研究样本量较小、量表评估采用西方语言模型、治疗时间较短，未来可通过适当扩大样本量、采用本土化汉语评估量表、延长疗程及开展多时点观测，进一步动态观察脑白质微观结构改变；其次，本研究结果是针刺结合语言康复训练综合治疗引起的改变，今后研究可单独探讨针刺对卒中后失语患者脑微观结构的影响，为临证中推广传统中医针刺疗法奠定理论基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。