赖脯胰岛素与门冬胰岛素治疗胰岛β 细胞功能衰竭2 型糖尿病的疗效与安全性

刘莹，段武，董建军

山东大学齐鲁医院内分泌科，山东济南 250000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见的慢性疾病，可分为1 型和2 型两种，其中2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）也被称为成人发病型DM，占比所有DM 患者90%以上， 其发病的主要原因与胰岛素分泌不足或者胰岛抵抗现象密切相关， 受上述因素影响引发的慢性血糖增高会直接造成患者组织器官发生功能紊乱或结构异常，属于典型的代谢性疾病[1]。 目前，临床对于DM 的治疗主要依靠长时间的血糖管理来稳定病情，并根据患者病程及时调整治疗方案[2]。 但经临床研究发现，无论采用何种治疗方案，如果患者出现长时间葡萄糖波动水平较大则容易引发非生理性不可逆的胰岛素β 细胞损害，致使胰岛素合成和分泌降低，从而诱发各种严重的并发症，危及患者生命安全[3-4]。 胰岛素是DM 患者最常见也最有效的治疗方式，但鉴于当前临床可使用的胰岛素种类型较多， 不同的胰岛素在疗效和安全性方面也存在明显的差异。 对此，该研究方便选取2020 年4—12 月该院收治的 84 例胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM 患者进行研究， 对比赖脯胰岛素与门冬胰岛素的临床治疗效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收治的84 例胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM 患者为研究对象。 纳入标准：①所有患者均符合2017 版《中国2 型糖尿病防治指南》[5]中关于T2DM的诊断标准； ②经胰岛素释放试验和C 肽释放试验检查确定胰岛β 细胞功能基本为零； ③该研究已经患者及其家属的同意，并签订知情同意书；④配合度和依从性较高者。 排除标准：①合并严重的糖尿病并发症，如肝肾功能受损、周围神经血管病变等；②存在严重的心肺功能不全；③精神异常、意识不清；④临床资料不完整。采用均等单盲法将研究对象分为研究1 组和研究2组，各42 例，两组一般资料经对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表 1。 该研究已通过医院伦理委员会的审批。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法

所有患者在入院后均给予DM 常规治疗，具体包括饮食干预、生活干预、运动干预、健康宣教和用药指导等，其中研究1 组采用门冬胰岛素50 注射液（国药准字 J20170033；规格：3 mL:300 IU）治疗，研究 2 组采用精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）（国药准字J20110019；规格：3 mL∶300 IU）治疗；两组均采用皮下注射的方式进行治疗，分别于早餐、晚餐前进行皮下注射，两组初始治疗剂量为 0.5 IU/（kg·d），随后根据患者监测的血糖水平进行调整， 同时在患者午餐后可根据其血糖水平酌情加用1 次， 直至患者的血糖水平达到预期目标，即空腹血糖4.4~7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖维持在10 mmol/L 以下。 两组患者均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标

分别于治疗前和治疗3 个月后测定患者的糖化血红蛋白以及空腹状态下、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h 和睡前血糖水平，连续测定3 d，取平均值，对比患者糖化血红蛋白和血糖水平[6]。 另外分别于患者治疗前后监测患者24 h 动态血糖水平， 具体包括平均血糖水平（MBG）、血糖标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度 （MAGE）、 平均餐后血糖波动幅度（MPPGE）、最大血糖波动幅度（LAGE）和日间血糖平均绝对差（MODD）[7]。 同时统计患者在治疗期间日间和夜间低血糖的发生次数，对比两组低血糖发生率。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用 t 检验；计数资料以[n(%)]表示，采用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖化血红蛋白和血糖水平比较

治疗前， 两组糖化血红蛋白和血糖水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组除糖化血红蛋白外，其余各阶段血糖水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗前后糖化血红蛋白和血糖水平比较（）

表2 两组患者治疗前后糖化血红蛋白和血糖水平比较（）

组别 时间 糖化血红蛋白（%）睡前血糖（mmol/L）研究 1 组（n=42）空腹血糖（mmol/L）早餐后2 h 血糖（mmol/L）午餐前血糖（mmol/L）午餐后2 h 血糖（mmol/L）晚餐前血糖（mmol/L）晚餐后2 h 血糖（mmol/L）研究 2 组（n=42）治疗前治疗后治疗前治疗后t 治疗前组间值P 治疗前组间值t 治疗后组间值P 治疗后组间值10.20±1.25 8.91±1.15 10.22±1.28 8.85±1.17 0.072 0.942 0.237 0.813 10.75±1.25 6.92±1.05 10.78±1.26 8.51±1.01 0.110 0.913 7.073 0.001 13.92±1.55 10.59±1.28 14.01±1.57 9.82±1.04 0.264 0.792 3.026 0.003 12.90±1.55 9.15±1.28 12.95±1.59 10.54±1.25 0.146 0.884 5.035 0.001 12.41±1.38 10.56±1.22 12.45±1.40 9.24±1.19 0.132 0.895 5.020 0.001 12.69±1.47 9.60±1.16 12.65±1.45 10.59±1.20 0.126 0.900 3.844 0.001 12.42±1.30 10.60±1.27 12.45±1.31 9.28±1.16 0.105 0.916 4.974 0.001 10.66±1.18 7.52±1.20 10.69±1.20 8.45±1.17 0.116 0.908 3.596 0.001

2.2 两组24 h 动态血糖水平比较

治疗前， 两组24 h 动态血糖监测结果对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组除 MBG 和 SDBG 以外，其余各项指标对比均，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者 24 h 动态血糖水平比较[（），mmol/L]

表3 两组患者 24 h 动态血糖水平比较[（），mmol/L]

组别研究 1 组（n=42）研究 2 组（n=42）t 治疗前组间值P 治疗前组间值t 治疗后组间值P 治疗后组间值时间治疗前治疗后治疗前治疗后MBG SDBG MAGE MPPGE 7.05±1.22 6.28±1.05 7.08±1.25 6.31±1.02 0.111 0.912 0.133 0.895 2.87±0.59 2.28±0.47 2.91±0.62 2.30±0.45 0.303 0.763 0.199 0.843 3.71±0.75 3.28±0.64 3.72±0.79 2.76±0.56 0.059 0.953 3.963 0.001 3.20±0.55 2.51±0.48 3.22±0.56 2.06±0.45 0.165 0.869 4.432 0.001 LAGE MODD 10.56±2.04 8.69±1.85 10.58±2.05 7.31±1.65 0.045 0.964 3.608 0.001 2.99±0.64 2.21±0.47 3.01±0.65 1.60±0.42 0.142 0.887 6.272 0.001

2.3 两组低血糖发生率比较

两组治疗期间低血糖发生率对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组患者低血糖发生率比较

3 讨论

T2DM 是我国最常见的慢性疾病， 据不完全统计，我国现有患病人数高达1.14 亿，占全球总人数的1/3[6-8]。经调查发现，T2DM 患者受治疗不规范的影响， 容易出现血糖水平的大幅度的波动或者长期处于高血糖症状，导致机体胰岛素β 细胞功能呈进行性衰减现象，严重者甚至出现完全的衰竭症状， 需要依赖外源性胰岛素进行治疗[9]。 此外，胰岛素β 细胞功能近乎于衰竭的T2DM 患者因胰岛素分泌功能降低， 致使其血糖波动较大，极易出现低血糖症状，不仅增加DM 并发症的出现，更限制血糖达到正常水平；如此，继续采取规范化的治疗措施，稳定患者血糖水平，避免其大幅度波动对延长胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM 患者生存周期， 减少并发症的出现，提高患者生活质量有重要意义[10]。

目前，胰岛素是DM 患者控制血糖最有效，也是最常见的方式， 通过皮下注射胰岛素可以有效降低患者的血糖水平，减少并发症的出现，但目前临床可用的胰岛素种类较多， 其中赖脯胰岛素和门冬胰岛素均是临床最常见的人胰岛素类似物， 相较于其他传统的短效人胰岛素而言，其见效迅速，达到峰值的时间更短，而且半衰期更短，更加适用于胰岛素的强化治疗[11]。 经该研究发现，研究2 组治疗后空腹、午餐前、晚餐前以及睡前的血糖水平高于研究1 组，早餐后2 h、午餐后2 h和晚餐后2 h 血糖水平低于研究 1 组（P＜0.05），由此可见，赖脯胰岛素在稳定患者血糖，避免其大幅度波动方面效果远胜于门冬胰岛素。 究其原因可以发现，门冬胰岛素是将第28 位的脯氨酸替换为天门冬氨酸而成，而赖脯胰岛素是胰岛素B 链上第28 位的脯氨酸和第29位的赖氨酸位置互换形成， 通过皮下注射的方式可以解离为单体并发挥显著的降糖作用。 通常情况下，在注射胰岛素5~15 min 后即可发挥降糖作用， 注射后30~60 min 后达到峰值， 与人体餐后血糖的高峰值基本相似， 因此赖脯胰岛素可以更加有效地控制患者餐后血糖水平，而且因其作用时间较短，还可以避免下次餐前发生低血糖症状，有效保障患者治疗的安全性[12]。 与此同时有关研究表明，DM 与正常人相比， 除血糖水平始终处于较高的水平外， 其一天内血糖的变化幅度也明显大于正常人， 该现象的存在会直接削弱高葡萄糖浓度下细胞拮抗葡萄糖的毒性作用， 加重细胞功能的损伤[13]。而该研究选取的精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）是由50%赖脯胰岛素与50%精蛋白锌赖脯胰岛素预混而成，两者游离成分在早餐和晚餐前5~10 min进行皮下注射均可发挥见效快的优势， 而且与精蛋白的结合还可以缓慢均匀地释放胰岛素， 有效减少胰岛素分子自身的聚合， 并在作用于人体时还具备持续作用时间较短，充分体现人体代谢学特征，更好地模拟人体胰岛素的分泌模式， 故而患者经精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）治疗后，其血糖波动较小[14]。该研究结果证实，研究2 组治疗后MAGE、MPPGE、LAGE和 MODD 水平均低于研究 1 组（P＜0.05），临床治疗优势显著。 此外，在DM 患者治疗过程中低血糖经常被忽视，经研究发现，轻度低血糖症状容易造成患者生活质量的降低， 而重度低血糖症状则容易增加心脑血管不良事件的发生率，危及患者生命安全[15]。 而且在DM 患者中60%左右的患者是因严重的低血糖症状导致的机体反馈调节机制损害而死亡， 其中胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM 患者因需完全依赖外源性胰岛素而导致其机体的胰岛脆性和敏感性增加， 患者的血糖波动也较为明显，低血糖的发生风险也明显增加，不良心血管事件的发生率更高[16]。 经该研究发现，研究2 组低血糖发生率 9.52%低于研究 1 组 26.19%（P＜0.05）， 该研究结果与谭运新[17]研究结果一致，A 组低血糖发生率3.33%低于 B 组 23.33%（P＜0.05），进一步证实，赖脯胰岛素在预防低血糖方面的优势。 推测其原因可能是赖脯胰岛素能够有效降低血糖波动幅度有关， 通过降低患者餐后的高血糖症状， 可以有效减轻机体高血糖症状对血管内皮造成的损害， 减少血管内皮细胞氧化应激反应的发生，故而赖脯胰岛素在胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM患者中的治疗安全性更高于门冬胰岛素， 临床治疗效果显著[18]。

综上所述， 门冬胰岛素与赖脯胰岛素在治疗胰岛素β 细胞功能衰竭T2DM 患者方面均具有一定的优势，但后者相较于前者而言具有见效快，到达峰值的时间早且作用持续时间短的优势， 不仅可以保持人体代谢学特征，还可以更好地模拟人体胰岛素分泌模式，在减小血糖波动幅度和减少低血糖症状方面效果更优，临床治疗的有效性和安全性更佳，值得推广应用。