肺炎克雷伯菌致暴发性紫癜1例

姚元团， 廖昭会， 陈文博， 高 飞， 付 豹， 傅小云

暴发性紫癜（purpura fulminans）是一种弥散性血管内凝血的极端血栓性亚型，临床主要特征是微血管血栓形成引起皮肤坏死，最典型的是累及四肢和手指[1-5]。罕见的和具有潜在致残威胁生命的暴发性紫癜通常分为三种临床类型：先天型（新生儿常见，由于先天缺乏蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ）；特发型（极为罕见，由消耗蛋白质活性的自身抗体引起）；急性感染型（成人最常见，严重播散性血管内凝血并发症）[1]。脑膜炎奈瑟菌是婴儿和青少年中最常见的病原体，成人常见的病原菌是链球菌[6]。全层皮肤和软组织广泛坏死的患者中90.0%需要植皮，25.0%需要截肢，据目前报告的死亡率平均达40.0%（20.0%～70.0%）[6]。虽然急性感染型暴发性紫癜并不算少见，但由肺炎克雷伯菌引起的急性感染性暴发性紫癜国内外均鲜见报道，属临床罕见病例。现将遵义医科大学第一附属医院收治的1例肺炎克雷伯菌导致暴发性紫癜的病例报道如下，并结合国内外相关文献进行文献复习。

1 临床资料

患者女性，48岁，因“腰痛、发热4 d”于2020-12-13急诊入我院。4+d前无明显诱因出现左腰部疼痛，就诊于当地县人民医院，查泌尿系彩超提示左肾结石，尿常规提示白细胞（+++），以“泌尿系统感染”收入普通病房，予头孢曲松钠抗感染，次日清晨出现神志恍惚、血压下降、心率快，故转入ICU治疗，诊断：①泌尿系统感染并脓毒性休克，②弥散性血管内凝血，③多器官功能障碍综合征。予美罗培南1.0 g 静脉滴注，1次/8 h联合莫西沙星0.4 g 静脉滴注，1次/d抗感染治疗，升压（去甲肾上腺素+多巴胺）、补液、输血小板等治疗，后因无尿、严重代谢性酸中毒紧急行床旁透析治疗，因呼吸急促、血氧饱和度不能维持，急行床旁气管插管呼吸机辅助呼吸。2020-12-11下午18：00出现高热，体温达40.2℃，并全身皮肤迅速出现大片状紫癜，四肢明显，面部、躯干皮肤散状分布，次日患者休克好转，但四肢皮肤紫癜无好转，并出现局部张力性水疱，四肢远端出现坏疽，为进一步治疗于2020-12-13转入我院。既往史：发现高血压病2年余，未监测血压，未规律治疗；发现糖尿病史2年余，未监测血糖，未系统治疗。查体：T 38.0℃，HR 117次/min，R 36次/min[气管插管呼吸机同步间歇指令通气（SIMV）辅助通气]，BP 135/64 mmHg。SpO294%。镇静镇痛状态下，四肢大片皮肤紫癜，多发张力性水疱形成，部分水疱已破溃，胸部、背部、面部皮肤可见散在浅紫色花斑，四肢远端肢体坏死发黑（图1、图2）。双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音。心率117次/min，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，未见胃肠型及蠕动波。双下肢无水肿，生理反射及病理征未引出。2020-12-13入ICU后2 h，患者家属放弃治疗，签字出院。出院诊断：①暴发性紫癜并对称性周围坏疽，②脓毒性休克：泌尿系感染，③弥散性血管内凝血，④多器官功能障碍综合征（肝、肾、凝血、呼吸）。后随防患者出院途中死亡。2020-12-11当地县人民医院检查结果血常规：WBC 26.44×109/L，HGB 126 g/L，PLT 11×109/L。生化：ALT 800 U/L，AST 184 U/L。总胆红素27.32 μmol/L，尿素 19.24 mmol/L，肌酐 342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。凝血功能：纤维蛋白原1.4 g/L，APTT 36.1 s，凝血酶时间23.5 s，凝血酶原时间24 s。降钙素原 36 μg/L。尿白细胞 (+++)，尿蛋白（++），尿隐血（++）。全腹部CT提示左侧输尿管盆段结石伴以上输尿管及左肾积水，左肾结石，左肾周筋膜增厚。2020-12-13入我院回报检查血常规：WBC 49.71×109/L，HGB 82 g/L，PLT 33×109/L。ALT 800 U/L，AST 184 U/L。 尿 素19.24 mmol/L， 肌酐342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。血糖16 mmol/L，降钙素原28 μg/L，C反应蛋白165 mg/L。血栓弹力图TEG结论为凝血功能异常：①凝血因子活性不足；②纤维蛋白原功能不足；③血小板功能不足；④未见纤溶亢进。病原学检查：2020-12-10留取外周血血培养一次，2020-12-14结果提示肺炎克雷伯菌，对阿米卡星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲唑、头孢替坦、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、呋喃妥因敏感，对左氧氟沙星、氨苄西林-舒巴坦、妥布霉素中介，对庆大霉素、环丙沙星、氨苄西林、阿洛西林、头孢孟多、头孢替安、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、氨曲南均耐药。

图1 外周远端肢体坏疽Figure 1 The gangrene of peripheral distal limbs

图2 双下肢大片状皮肤紫癜并大疱形成Figure 2 Large patchy skin purpura with bullous formation on both lower limbs

2 讨论

本例患者以“腰痛、发热”起病，既往有2型糖尿病、高血压病史。入院诊断为泌尿系统感染，并进行性出现脓毒性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能障碍综合征。发病24 h内出现全身散在大片状皮肤花斑，四肢为主，并在48 h内进行性出现四肢出血性皮肤紫癜，并散在大疱形成。发病第4天转入我院时已发展为四肢对称性周围坏疽。最终血培养提示肺炎克雷伯菌。考虑为肺炎克雷伯菌导致的泌尿系统感染进展为严重脓毒性休克而继发的弥散性血管内凝血，最终进展为暴发性紫癜，且合并对称性周围坏疽。该病例起病特点及皮肤临床特征性改变均符合暴发性紫癜发病特点。肺炎克雷伯菌致暴发性紫癜的病例临床较为罕见，经PubMed检索到4例肺炎克雷伯所致暴发性紫癜[7-10]，此类患者预后较差。

急性感染型的暴发性紫癜常见病因是细菌感染，主要病原菌有脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌等）[1]。其发病机制为在感染性休克时，大量细胞因子破坏蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ，白细胞释放的弹性酶降解蛋白C，大量产生凝血酶而消耗蛋白C，此时获得性蛋白质C或蛋白S的缺乏，可能导致过量的纤维蛋白生成，以及不充分的纤维蛋白沉积在微血管内，造成缺血性组织损伤[11-15，3]。暴发性紫癜的诊断依据分为实验室诊断+临床表现（特征性皮肤改变）。实验室诊断包括：凝血时间延长，国际标准化比值（INR）可能正常或升高，PTT常升高[16]。纤维蛋白原特异性不高，感染倾向于纤维蛋白原升高，而弥散性血管内凝血可能消耗纤维蛋白原。D-二聚体是暴发性紫癜中最灵敏的异常指标，通常很高（5～30 mg/L）。大多数患者血小板减少。蛋白C水平降低。其次是皮肤组织活检显示皮肤血管血栓形成，没有血管炎。该检查可区分暴发性紫癜与其他疾病[16]。临床诊断依据：①初始皮肤改变，非烫伤样改变，皮肤变薄，红色斑片状损伤，花斑，边界不规则；皮肤出现斑点；通常病变四肢最突出；可能会疼痛和变硬[1]。②在24～48 h内进展为皮肤坏死，中央型坏死导致黑色坏死病变（全层皮肤坏死）。坏死时皮肤可能失去知觉，坏死可始于四肢并向近端延伸，坏死皮肤出血可导致大疱形成，最终会形成坚硬的焦痂[16]。③可累及其他器官，身体其他部位的中小血管血栓形成可能导致其他器官衰竭。本病例诊断暴发性紫癜是基于一致的临床背景（脓毒性休克）和一致的实验室凝血功能、血小板、弥散性血管内凝血等依据及血培养结果及特征性皮肤改变。然而在临床诊断仍不明确的情况下，应考虑与以下疾病鉴别诊断：灾难性抗磷脂综合征（CAPS），肝素诱导的血小板减少症、坏死性筋膜炎、华法林诱导的皮肤坏死、血管炎（如过敏性紫癜、冷球蛋白性血管炎）、血小板减少性紫癜、可卡因/左旋咪唑中毒[16]。现针对暴发性紫癜的初始治疗：①脓毒性治疗；②调整血管活性药物，尽可能避免血管收缩剂；③补充皮质醇，小剂量启动张力剂量皮质醇对血流动力学不稳定患者有益；④肝素抗凝，如无禁忌可启动肝素治疗，维持纤维蛋白原水平＞0.8 g/L（补充纤维蛋白原或冷沉淀）[11]；⑤肢端坏死风险，使用血管舒张药；⑥肢端会发生室间隔综合征，早期筋膜切开减压可避免截肢；⑦静脉注射维生素K（如果存在缺乏）[17]。

本病例在早期识别及治疗上均存在不足，在入住县医院第二天出现脓毒性休克诱发弥散性血管内凝血而出现皮肤花斑时，尤其是皮肤花斑迅速进展为四肢为主的大片状皮肤紫癜时需考虑该病，此时需尽量避免血管收缩剂，应选择增加心输出量的药物（如肾上腺素而不是去甲肾上腺素）。且因早期没有及时识别而错过最佳使用肝素治疗时机。本病例提示早期及时正确的血培养对感染患者显得尤其重要。因该病临床罕见，起病急，进展迅速，且高死亡率、高致残率，故临床需尽早识别、尽早治疗以改善预后。