HIV感染者中应用异烟肼预防结核病的临床研究

张云桂， 王翠芬， 黄 琼， 张红燕， 周奇文， 王丹青， 杨欣平

结核病是严重危害健康的传染性疾病，是全球十大死因之一，居单一感染原所致疾病导致死亡的首位[1]。虽然HIV治疗发展迅速，结核病仍是全球HIV相关死亡最常见的原因[2]。结核病预防治疗是世界卫生组织（WHO）终结和消除结核病战略的关键组成部分[3]。云南属于结核病低发地区，因为云南生存的HIV感染者居全国第二位，结核病仍居HIV感染者机会性感染第一位，因此在HIV感染者中实施结核病预防治疗具有非常重要的意义。目前国内在HIV感染者中实施异烟肼预防治疗（isoniazid preventive therapy， IPT）的研究有限，本研究观察和分析了HIV感染者中开展IPT预防结核病的疗效、安全性和可行性，为推进结核病预防治疗工作提供借鉴。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入2018年7月1日—12月31日云南省传染病医院感染科住院的HIV感染者为研究对象。

1.2 方法

采用前瞻性队列研究，整群抽样的方法抽取研究对象。对云南省传染病医院住院的所有HIV感染者进行结核病筛查，排除活动性结核病的HIV感染者，纳入患者随机分成两组：IPT组和对照组。IPT组在知情同意下开展6个月IPT，完成IPT后继续完成18个月的随访；对照组不采取干预措施，完成18个月的随访；观察结核病发病情况。同时分析IPT组预防结核病的疗效、安全性及可行性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。定量资料若符合正态分布，以均值±标准差表示，组间比较采用t检验；若不符合正态分布，以中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

共纳入研究对象390例，188例患者纳入IPT组，202例纳入对照组。IPT组和对照组患者的性别、年龄、HIV感染途径比较差异均无统计学意义（P＞0.05），基线CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）IPT组和对照组比较，差异有统计学意义（P=0.007）。本研究要求所有患者入组前均已接受抗反转录病毒治疗，IPT组和对照组中的大多数患者均接受了以依非韦伦为核心药物的治疗，开始抗反转录病毒治疗和开始IPT时间相距为14 d～13年。IPT组和对照组中的大多数患者基线未进行干扰素释放试验。两组中的大多数患者存在合并症。见表1。

表1 IPT患者的基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients in terms of isoniazid preventive therapy

表1（续）Table 1（continued）

2.2 治疗和随访情况

188例IPT组患者中171例完成了6个月的IPT，IPT完成率为91.0%。17例患者中途退出，其中7例患者自行停药，4例出现重度肝损害停药，4例出现消化道症状不耐受停药，2例出现过敏性反应停药。患者自行停药率为3.7%；不良反应导致停药率为5.3%。IPT组根据抗反转录病毒药物常见不良反应的发生类型和时间排除了抗病毒药物不良反应，IPT组总的异烟肼不良反应发生率为16.5%，其中1级和2级不良反应为主，占14.4%；3级以上不良反应非常少见，占2.1%。不良反应以肝功能异常和消化道反应为主。IPT组不良反应分级见表2。

表2 IPT组患者不良反应分级Table 2 Summary of adverse events following isoniazid preventive therapy in terms of severity grade n（ %）

2.3 结果

IPT组中171例完成6个月IPT的患者均完成了随访18个月，171例患者中无患者发生结核病。对照组15例患者失访，4例患者因HIV相关疾病（排除结核病）死亡，183例患者完成了随访18个月，对照组随访完成率为90.6%，183例患者中7例发生结核病，结核病发生率为3.8%。IPT组与对照组比较结核病发生率差异有统计学意义（P=0.01）。对照组7例结核病患者基线CD4细胞均低于 200/μL，CD4 细胞均数为（105±58）/μL。7例结核病患者均存在合并症，其中3例合并非霍奇金淋巴瘤，3例合并马尔尼菲篮状菌病，1例合并耶氏肺孢子菌肺炎；干扰素释放试验1例阳性，4例阴性，2例未检测。

3 讨论

HIV感染者发展为活动性结核病为非HIV感染者的20倍，2019年结核病导致全球约20.8万HIV感染者死亡，约占HIV感染者总死亡人数的三分之一[1]。2018年，首次联合国结核病高级别会议承诺2018—2022年为600万HIV感染者提供结核病预防治疗[4]，从而降低HIV感染者中结核病发病率和病死率。

本研究中要求所有患者入组前均已接受抗反转录病毒治疗，IPT组与对照组比较结核病发生率差异有统计学意义，显示对于正在接受抗反转录病毒治疗的HIV感染者，接受IPT可以降低结核病发病率。赵丁源等[5]研究显示，HIV感染者中IPT组和对照组1年结核病发病率分别为0.60%和6.38%，5年结核病发病率分别为3.60%和17.02%，IPT组结核病发病率显著低于对照组。一项纳入2 056例HIV感染者的随机对照试验显示，结核病预防治疗加抗反转录病毒治疗可以降低结核病发病率和总死亡率[6-7]。一项荟萃分析亦显示IPT可降低患结核病风险达35%[8]。华欣等[9]纳入15项研究的荟萃分析显示预防治疗可显著降低结核菌素（PPD）阳性和PPD阴性HIV感染者的结核病发病率。一项纳入12项随机对照试验的分析显示，在8 578例HIV感染者中预防治疗降低患结核病风险达33%，其中对于PPD试验阳性的HIV感染者降低了64%，对于PPD试验阴性或未知的HIV感染者降低了14%[10]。一项双盲随机对照试验显示，接受抗反转录病毒治疗的HIV感染者，对于PPD试验或干扰素释放试验阴性者实施IPT可以降低患结核病风险[11]。因此WHO推荐HIV感染者只要排除活动性结核病，不论他们免疫抑制的程度甚至是在无法获得潜伏结核感染检测的情况下，均建议实施结核病预防治疗，包括正在接受抗反转录病毒治疗的患者[12]。本研究中IPT组与对照组基线CD4细胞比较差异有统计学意义，对照组基线CD4细胞低于IPT组，可能是导致对照组结核病发病率高于IPT组的影响因素之一。本研究对照组中7例发生结核病患者的基线CD4细胞均低于200/μL，研究显示CD4细胞是控制结核分枝杆菌感染的主要免疫细胞[13]，因此建议对低CD4细胞的HIV感染者优先实施IPT预防结核病。

本研究中IPT组总的异烟肼不良反应发生率为16.5%，以1级和2级不良反应为主，3级以上不良反应非常少见，不良反应导致停药率低，显示在HIV感染者中实施IPT是安全的。本研究中不良反应以肝功能异常和消化道反应为主，因此实施IPT过程中需要重视肝功能监测和消化道反应的处理。赵丁源等[5]研究显示IPT组不良反应发生率为19.28%，以肝功能异常和消化道反应为主，与本研究结果类似。一项研究显示HIV感染者中IPT组出现严重不良反应的发生率为7%[14]。一项研究显示艾滋病晚期患者中IPT组3级或4级症状体征发生率为11%，3级或4级实验室异常发生率为23%[15]，不良反应发生率高于本研究结果，可能是因为严重免疫抑制患者不良反应发生率高。

本研究中IPT组6个月疗程完成率为91.0%，显示在HIV治疗机构实施IPT是可行的。本研究中IPT组自行停药率为3.7%，因此加强患者的依从性教育和随访管理非常重要。王倪等[16]研究显示HIV感染者中IPT完成率为82%，未完成治疗的主要原因是失访。一项研究显示HIV感染者中IPT组9个月疗程完成率为90.0%，而1个月异烟肼联合利福喷丁组完成率为97%[14]，IPT组完成率与本研究结果类似，异烟肼联合利福喷丁组完成率高于本研究结果。WHO推荐结核病预防治疗应该作为HIV感染者综合关怀服务的一部分[12]，加强管理才能保障预防治疗的依从性和疗效。

综上所述，IPT预防结核病在HIV感染者中应用初步显示是有效、安全、可行的，实施IPT过程中需要加强不良反应的监测和随访管理。本研究队列有待继续随访，观察远期结核病发病率。