肺诺卡菌病伴脑脓肿1例

王开金， 邱 菊， 吴 灿， 张秀富

皮疽诺卡菌是一种需氧丝状分枝杆菌，为选择性细胞内寄生菌，广泛存在于自然界，尤其土壤、腐烂树叶中，根据16S rRNA 基因鉴定，发现目前有54个亚种与医学相关，常见的有星形诺卡菌（Nocardia asteroids）、巴西诺卡菌（N.brasiliensis）、脓肿诺卡菌（N.abscessus）、盖尔森基兴诺卡菌（N.cyriacigeorgica）、鼻疽诺卡菌（N.farcinica）等，可通过皮肤、吸入、消化道等方式进入机体，从而引起致病，目前认为最常受累部位为肺或者皮肤[1]，由于其引起肺部感染为急慢性炎症，临床症状、影像学表现无特异性，容易误诊，本文通过1例肺诺卡菌病合并脑脓肿患者诊治，旨在提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患者男，55岁，石匠，重庆市江津区人，因“咳嗽、咯痰伴左侧肢体瘫痪12 d”于2019年10月27日入院。患者主要表现为无明显诱因出现咳嗽、咯痰，痰液为黄色黏痰、量少、黏稠、不易咯出，伴有左侧偏身瘫痪，患者遂到外院就诊，使用头孢他啶治疗后，症状缓解不明显，入我院。患者神志清，精神睡眠差，饮食尚可，二便如常，体重无明显改变。既往史：有“尘肺”病史7年，未做特殊处理，吸烟史嗜烟40余年，20～40支/d，否认冶游史，婚育史、家族史无特殊。

入院查体：体温36.7℃，发育正常神志清楚，颈部对称，无抵抗感，双肺呼吸音减弱，双肺低调哮鸣音，双肺可闻及散在湿啰音，未闻及胸膜摩擦音，语音传导减弱。心脏、腹部查体未见异常。左上肢肌力0级，左下肢肌力3级，右侧肢体肌力5级，肌张力正常，病理反射未引出。

2019-10-28入院辅助检查：白细胞10.70×109/L，中性粒细胞绝对值10.01×109/L，中性粒细胞占0.935，C反应蛋白 118.64 mg/L，丙氨酸转氨酶64 U/L，天冬氨酸转氨酶52 U/L，降钙素原0.09 μg/L，白介素 6 77.81 ng/L。2019-10-28胸部CT示右肺各叶，伴右肺下叶脓肿形成可能；双肺多发点状影；双肺多发间质性改变；肺门及纵膈多发淋巴结，部分钙化；双侧胸膜增厚，双侧胸腔少量积液（图1）。2019-10-29脑MRI示右侧额叶肿块影，考虑脓肿可能性大（图1）。入院诊断：①脑脓肿？②肺炎；③肝功能不全。入院给予患者哌拉西林-舒巴坦抗感染，并完善痰培养、痰涂片、支气管肺泡灌洗液（BALF）培养及涂片；入院后第4天BALF涂片考虑诺卡菌，后经质谱分析皮疽诺卡菌。根据《热病：桑福德抗微生物治疗指南》改为亚胺培南-西司他丁联合甲氧苄啶-磺胺甲唑抗感染，并请神经内科、神经外科会诊，加用甘露醇脱水、地塞米松抗炎处理，治疗第3天，仍有发热，咳嗽、咯痰、左下肢肌力未恢复，将抗菌药物改为利奈唑胺联合甲氧苄啶-磺胺甲唑继续抗感染2 d，患者左下肢肌力恢复至4级，能够下床活动，左上肢肌力恢复至2级。

图1 磁共振检查的头颅和肺部病变Figure 1 MRI findings of cranial and pulmonary lesions

入院第14天复查C反应蛋白36.92 mg/L，白细胞7.04×109/L，中性粒细胞绝对值4.80×109/L，中性粒细胞占比0.681，予出院，出院诊断：肺诺卡菌病、脑诺卡菌病、肝功能不全。出院后继续服用甲氧苄啶-磺胺甲唑、莫西沙星。治疗1个月后随访，患者未再发热，无咳嗽、咯痰，左下肢肌力、左上肢肌力均恢复5级，左手精细动作恢复。治疗6个月后复查血分析无异常，头颅MRI病灶明显吸收，胸部CT病灶有所吸收，建议患者治疗疗程为12个月。

2 讨论

诺卡菌是一种腐生型细菌，自然界中无处不在，尤其土壤中最为丰富[2]，根据目前统计认为男性发病率高于女性，成人高于未成年人，可能与暴露于感染源有关，人与人之间很少传播。而其致病性较弱，在正常人体内并不存在，因此是条件致病菌，仅在机体抵抗力下降时发病，其中包括肝硬化、慢性阻塞性肺疾病、实体及干细胞移植、长期使用糖皮质激素等均可能成为该病原体感染的高危人群[3]。另外，职业接触也可增加感染风险，比如农民、建筑业的土壤、粉尘多的环境，可增加该病的发生率[4]。本例患者虽然没有明确的细胞免疫缺陷的原因，但该患者有尘肺基础疾病，长期反复感染导致消耗，加之目前在家中从事农耕，可能与其职业有关。

诺卡菌是一种选择性的细胞内微生物，可生长在巨噬细胞及宿主组织中，在对数生长期，其细胞壁内有分枝菌酸，能够增强诺卡菌毒力及其在组织的聚集能力，导致诺卡菌大量聚集在组织，中性粒细胞具有一定的抑制作用，但并不能将其杀死[5]。巨噬细胞则形成吞噬体，吞噬体将诺卡菌杀灭、消化，形成临床的咳嗽、咯脓痰、发热，影像学表现为渗出影，并可有空洞形成[6]，但是由于诺卡菌可产生索状因子和诱导溶酶体酶活性，降低溶酶体和吞噬小体活性，从而形成了慢性炎症过程，另外，诺卡菌科转化为L型，此类型细菌可以与宿主共生，而在有条件的情况下达到再次重建细胞壁，再次恢复原来形态，这个过程就形成了慢性炎症过程，表现为慢性感染[7]，影像学出现结节表现，因此其病理表现为组织液化坏死、脓肿形成、肉芽肿形成，尸检见大量中性粒细胞、浆细胞、组织细胞浸润，少量巨噬细胞及淋巴细胞浸润，表现为慢加急性的炎症反应，也就是慢性、急性炎症反应在肺内共存。本例患者本次发病长达1个月，符合了慢性疾病的特点，但2 h内症状加重，同时其影像学有渗出、结节、实变、空洞，符合该病的病理特点，导致临床及影像学表现复杂，遇到这类患者应及时完善病原学检查，尤其是在痰涂片及痰培养一无所获时，及时完善支气管肺泡灌洗术，送检灌洗液检测病原，如果仍无法确诊，送检宏基因二代测序。

由于诺卡菌具有嗜血管性，可以进入血液，通过血脑屏障，引起颅内感染，然而其引起的脑脓肿，与其他细菌有一定区别，诺卡菌多引起单发脑脓肿[8]。在治疗方面，由于血脑屏障的存在，药物不易到达，从而影响治疗效果，而本例患者起初使用亚胺培南-西司他丁联合甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗，但48 h后评估病情，患者无论症状、体征均无改善，因此将抗菌药物改为利奈唑胺联合甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗，在治疗72 h后，患者未再发热，咳嗽、咯痰、下肢肌力均有改善，因此效果较好，这可能与利奈唑胺对诺卡菌有良好的杀菌效果，同时具备良好的组织穿透力，能够很好地透过血脑屏障有关。

根据《热病：桑福德抗微生物治疗指南》及《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》，首选磺胺类（甲氧苄啶 15 mg·kg-1·d-1、磺胺甲唑75 mg·kg-1·d-1分为2～4次）作为治疗基石，另外，利奈唑胺（ 2 g，1次/8 h）、亚胺培南-西司他丁（0.5 g，1次/6 h）、阿米卡星（7.5 mg/kg，1次/12 h）、米诺环素、莫西沙星也有效[9]，而综合抗菌谱、经济因素、患者依从性等考虑，最终给予患者甲氧苄啶-磺胺甲唑联合莫西沙星作为巩固治疗的药物[10]，从治疗6个月复查结果看，效果良好。

关于此类患者治疗疗程问题，需注意，由于其为慢性炎症与急性炎症共存，应及时处理急性炎症反应，一旦诊断，尽早使用甲氧苄啶-磺胺甲唑，必要时联合碳青霉烯类或者利奈唑胺[11]，但是由于其存在L型细菌及其可以产生索状因子及诱导溶酶体酶活性等作用，导致了该病原体不可能很快被杀灭，因此治疗时间较长[12]，如无免疫抑制及中枢神经系统受累者，建议疗程3个月，有免疫系统受累无神经系统受累的，建议6个月，如果有神经系统受累者，建议延长至12个月[13]。另外，如果有确切免疫抑制，应尽量纠正免疫缺陷，如不能纠正，则可能需终身低剂量甲氧苄啶-磺胺甲唑维持治疗。当抗感染无效，且病变较为局限，可考虑手术治疗[14]。本患者因无明确的免疫抑制，因此在停止农业活动，并给予甲氧苄啶-磺胺甲唑联合莫西沙星治疗6个月后，咳嗽、咯痰症状明显缓解，胸部CT、头颅MRI提示病灶明显吸收，但因有颅内播散，因此总疗程建议为12个月。

针对此类患者，需早诊早治，必要时尽早完善支气管肺泡灌洗术、腰椎穿刺，甚至宏基因二代测序；在治疗方面，一定要注意足疗程，并关注患者免疫状况，从而达到较好的治疗效果。