2019冠状病毒病患者贫血发生情况及其与院内死亡的关系

邓会标， 许严新， 沈 坚， 苏 琦， 王瑞兰， 张 伟

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARSCoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）仍在流行，发病率和死亡率都相当高。顽固性低氧血症是COVID-19的主要特征，也是引起患者死亡的主要原因之一[1]。贫血能够减少氧输送，引起器官组织灌注不足，可能会导致死亡率增加。迄今为止，大量的研究表明贫血是许多疾病不良预后的危险因素[2-4]。贫血在COVID-19患者中很常见，但贫血对这些患者的临床意义仍未知。本项研究探讨贫血对COVID-19患者院内死亡风险的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 本研究回顾性分析了2020年2月22日—4月3日雷神山医院收治部分经实验室确认的COVID-19患者583例，其中男性298例，女性285例。主要纳入标准：转诊到雷神山医院且实验室核酸检测阳性的≥18岁患者； 排除标准：①年龄＜18岁的未成年人；②既往有血液系统疾病；③孕妇；④近期1个月内有急性出血的患者；⑤转诊雷神山医院前在当地医院有输血史的患者。本研究得到武汉大学中南医院临床试验中心的批准。

1.1.2 诊断标准 诊断标准根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[5]。

1.2 方法

1.2.1 基础资料 通过电子医疗记录提取住院患者的人口统计学特征（年龄和性别），实验室检查结果，临床数据（合并症、实验室检查、治疗、并发症和结局），所有数据均由两名医师进行核查，由第三名研究人员裁定两名医师在解释方面的差异。

1.2.2 贫血定义 根据世界卫生组织标准，将贫血定义为成年女性血红蛋白低于120 g/L、成年男性低于 130 g/L[6]。

1.2.3 分组 根据患者入院时和住院期间是否发生贫血，分为入院贫血组、住院贫血组、非贫血组。入院贫血组为患者入院首次血红蛋白低于正常值；住院贫血组为患者入院首次血红蛋白正常，但住院期间发生血红蛋白低于正常值；非贫血组患者住院期间血红蛋白正常。

1.3 统计学分析

分类变量描述使用百分比来描述，连续变量中正态分布计量资料使用平均值和标准差表示，非正态分布计量资料采用中位数（四分位数）表示。采用单因素方差分析评估连续变量，分类变量采用卡方检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。使用 Kaplan-Meier生存曲线比较入院贫血组、住院贫血组、非贫血组的死亡率。使用 Cox比例风险比模型估算COVID-19患者住院死亡事件的风险比（HR）和 95%置信区间（CI）。所有统计分析均由SPSS 23.0 执行。所有统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组COVID-19患者临床特征及比较

本研究共纳入583例患者，入院贫血组281例，住院贫血组52例，非贫血组250例；其中298例（51.1%）为男性；总平均年龄58.8岁。高血压（30.5%，178/583）是COVID-19患者最常见共患病，其次是糖尿病（14.1%，82/583）。无论是入院贫血组还是住院贫血组，患者年龄更大（P＜0.001），合并高血压更常见（P＜0.001）。住院贫血组及入院贫血组患者入院时的实验室检查结果，如中性粒细胞计数、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（NLR）、白蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸激酶等显著高于非贫血组。而且两个贫血组患者机械通气及ICU治疗需求更高，住院时间更长（P＜0.05）。三组COVID-19患者临床结果比较发现：入院贫血组、住院贫血组、非贫血组住院死亡率分别是8.5%、15.4%、0.4%，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 COVID-19患者的临床基础特征Table 1 Baseline characteristics and outcomes of patients with COVID-2019 in terms of anemia

表1（续）Table 1（continued）

2.2 三组COVID-19患者的生存曲线

Kaplan-Meier生存曲线分析显示三组COVID-19患者在住院生存时间与生存率的差异有统计学意义（P＜0.001）。见图1。

图1 COVID-19患者住院生存Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves for in-hospital survival of patients with COVID-19

2.3COVID-19患者住院死亡的多因素Cox回归分析

采用Cox比例风险回归模型进行多因素住院死亡分析显示，在调整年龄、性别、NLR等混杂因素后，入院时合并贫血不是COVID-19患者住院死亡的危险因素，而住院期间新发贫血是COVID-19患者死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 COVID-2019患者住院死亡的多因素Cox回归分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of risk factors for in-hospital death in patients with COVID-19

3 讨论

本研究主要发现：①在COVID-19患者中，贫血十分常见，住院期间新发贫血是院内死亡的独立危险因素。②住院期间新发贫血患者病情更重，住院时间更长，机械通气及ICU治疗需求更高，死亡率更高。

贫血在COVID-19中十分常见，随着疾病的严重程度而增加[7]。本研究发现COVID-19患者合并贫血发生率高达57.1%，而住院期间新发贫血占8.9%，高于Zhou等[8]的研究，可能与本研究的患者年龄更大，病情更重有关。因为衰老本身可能会减少多能造血干细胞储备，减少生长因子的产生，降低干细胞和祖细胞对生长因子的敏感性，以及对造血微环境的异常，从而影响红细胞生成。

大多数COVID-19患者的预后较好，但对于一些严重的患者，会迅速出现急性呼吸窘迫综合征，导致多器官功能衰竭和死亡。严重的呼吸窘迫通常被认为是COVID-19导致死亡的主要原因[9]。其他并发症也与院内死亡风险较高有关[10]。Shi等[11]研究表明COVID-19死亡的患者中合并心肌损伤非常常见。尽管关于COVID-19患者贫血并发症的信息有限，然而据报道慢性心力衰竭患者贫血与疾病的严重程度和死亡率增加明显相关[12]。贫血也被认为与社区获得性肺炎的住院时间和死亡率增加有关[13]。有荟萃分析的结果显示，与轻症患者相比，重症患者COVID-19患者的血红蛋白水平降低[9]。本研究结果表明COVID-19患者入院时和住院期间贫血都与死亡率显著增加有关。以下两种原因可以解释这一发现：①SARSCoV-2通过 ACE2、CD147、CD26 和位于红细胞和/或血细胞前体上的其他受体，与血红蛋白分子的相互作用，攻击血红蛋白的 1-β链血红素[14]。因此，SARS-CoV-2 会引起溶血和/或与释放血红素形成复合物，产生功能异常的血红蛋白，氧和二氧化碳的转运减少。②SARS-CoV-2刺突蛋白的仿铁调素作用，引起铁转运蛋白阻断[15]。SARSCoV-2 可能显著增加循环和组织铁蛋白，从而导致血清铁缺乏和血红蛋白缺乏。同时高铁蛋白血症会引起铁变性，具有高氧化应激和脂过氧化作用，最终导致线粒体增多，细胞凋亡/坏死加速。

在现有的研究中主要考察患者入院时的血红蛋白值，忽略了住院期间血红蛋白值的变化。Foy等[16]研究表明，入院时和住院期间的红细胞分布宽度升高都与COVID-19患者的死亡率增加有关，尤其住院期间红细胞分布宽度升高，患者死亡风险更高。本研究发现，入院时贫血和住院期间新发贫血都增加COVID-19患者的死亡率，而且住院期间新发贫血的风险更高；进一步多变量分析发现，住院期间新发贫血是COVID-19患者死亡的独立预测指标。因此COVID-19患者入院时是否存在贫血，都应该在住院期间监测血红蛋白水平，因为血红蛋白水平的逐渐下降可能反映了不良的临床预后，即使是新发的轻度贫血也可能导致患者病情的恶化，因此，建议将新发贫血作为评估COVID-19患者预后和评估临床症状严重性的指标。住院贫血组患者病情更危险的可能原因是：第一，住院贫血组患者可能存在更严重的细胞因子风暴，细胞因子风暴被认为是COVID-19患者加重的潜在病理生理机制[17]。第二，急性肾功能损伤（AKI）在COVID-19住院患者中很常见，而且高达三分之一的患者出院时肾功能未恢复到基线水平，研究表明AKI与COVID-19患者高死亡率密切相关[18]。住院贫血组患者年龄更大，AKI的发生率和严重程度可能更高更严重。

本研究存在一些明显的局限性。首先，数据是从单个临床研究中心而不是多中心获得，相对于全球COVID-19患者，目前的样本量仍然很小。为了尽可能避免统计偏差，有必要从多个中心和更大的样本中收集数据，以进一步证实本研究的结果。其次，本研究尚无准确血红蛋白的基线，这可能导致低估了住院期间新发贫血或错误的关联。第三，本研究的病例都是转诊病例，可能高估了入院时合并贫血患者。此外，本研究的结论可能与国内外其他研究结论有所不同，在临床病例中还需进一步完善。