胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗儿童和青少年肥胖的有效性和安全性Meta分析

黄楚鑫 张 力 张雅文 钱嘉莉 杨叶虹

儿童和青少年肥胖的发病率逐年上升，其严重影响了儿童和青少年的身心健康，已成为全球关注的公共卫生问题[1-3]。据2017年统计，全球肥胖儿童达到了1.077亿人，总体儿童肥胖患病率约为5%[2]。研究表明，儿童和青少年期肥胖会导致成年后患2型糖尿病[4]、高血压[5]和心血管疾病[6,7]的风险增加。目前用于儿童和青少年肥胖的有效干预措施主要包括生活方式干预、手术治疗和药物治疗[8]。其中，生活方式干预是首选的治疗方法，但在儿童和青少年肥胖的治疗中却效果不佳[9]。减肥手术治疗仅用于极度肥胖并有严重合并症，同时生活方式干预效果不佳的患者。临床上用于儿童和青少年肥胖的药物主要包括奥利司他和二甲双胍，但疗效并不理想[10]。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是一种新型的降糖药物，主要通过与胰岛 β 细胞上的特异性受体结合, 促进胰岛 β 细胞的葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，从而发挥降糖作用。近年来，越来越多的研究表明，GLP-1受体激动剂除了具有显著的降糖作用外，还具有减轻体重作用[11,12]。目前，利拉鲁肽和司美格鲁肽已被美国FDA批准用于成人超重和肥胖的辅助治疗[8,13]。尽管利拉鲁肽也于2020年被FDA批准用于12～17岁青少年肥胖的治疗[14]，但处于生长发育期的儿童和青少年对GLP-1受体激动剂的反应和耐受性不同于成人，长期的有效性和安全性目前仍不明确。本文采用Meta分析方法分析国内外相关文献，系统评价GLP-1受体激动剂治疗儿童和青少年肥胖的有效性和安全性。

1 方法

1.1 文献纳入标准 同时满足以下条件：①研究类型：平行或交叉RCT；②研究对象为2～19岁的儿童或青少年；③符合儿童及青少年肥胖的诊断标准[8]；④干预措施：在生活干预的基础上，试验组使用GLP-1 受体激动剂(利拉鲁肽和司美格鲁肽)，对照组为安慰剂；⑤描述了GLP-1 受体激动剂的使用方式、剂量及疗程；⑥有本研究设定的主要结局指标之一且数据完整。

1.2 文献排除标准 ①试验组除GLP-1 受体激动剂外还联用了其他药物；②会议论文；③体外实验或药代动力学研究等；④重复文献；⑤回顾性的观察研究。

1.3 结局指标 主要结局指标：BMI和体重。次要结局指标：腰围，空腹血糖，HbA1c，低血糖发生率，胃肠道不良反应(如恶心、呕吐及腹泻)。

1.4 检索策略

1.4.1 检索数据库、时间和语种 英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science；中文数据库：CNKI、万方数据库和维普数据库；基于GLP-1 受体激动剂最早应用于临床的时间，检索起止时间为2005年4月1日至2021年8月1日；中英文文献。

1.4.2 以PubMed数据库为例 检索式：((child OR childhood OR children OR adolescent OR adolescents OR teenager OR teenagers OR youth OR youths OR puberty OR pubertal) AND ((glucagon like peptide 1 receptor agonist) OR (glucagon-like peptide 1 receptor agonist) OR (GLP-1 receptor agonist) OR liraglutide OR exenatide OR lixisenatide OR dulaglutide OR albiglutide OR semaglutide OR taspoglutide)) AND (obese OR obesity OR adiposity OR overweight OR (body mass))

1.4.3 以万方数据库为例 检索式：“(胰高血糖素样肽-1受体激动剂 OR GLP-1 受体激动剂 OR 利拉鲁肽 OR 艾塞那肽 OR 利司那肽 OR 度拉糖肽 OR 阿必鲁肽 OR 索马鲁肽 OR 他司鲁肽) AND (肥胖 OR 超重) AND (儿童 OR 青少年)”。

1.5 文献筛选 张雅文和钱嘉莉独立阅读文献题目和摘要，根据文献纳入和排除标准进行初步筛选。黄楚鑫和张力阅读全文筛选文献。文献筛选过程中若出现意见分歧，与杨叶虹讨论解决。

1.6 文献偏倚风险评价 黄楚鑫和张力根据Cochrane手册中RCT偏倚评估工具2.0(ROB2)对纳入文献进行偏倚风险评价，出现分歧与杨叶虹讨论决定。

1.7 资料提取 张雅文和钱嘉莉对文献进行数据资料的独立提取，黄楚鑫和张力对数据进行核对，对有异议的地方协商讨论解决，若仍不能解决则与杨叶虹讨论解决。提取资料主要包括：文献作者及出版年份、文献类型，试验组和安慰剂组的入组、退出、分析例数，试验组和安慰剂组药物类型、剂量、使用方式和疗程，本文设定的主要和次要结局指标，文献中出现的其他次要结局指标。

1.8 统计学方法 应用Revman 5.3软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差(MD)为效应指标，二分类变量采用优势比(OR)为效应指标，采用95%CI进行区间估计,P<0.05为差异有统计学意义。基于随机模型的假说和抽样框架，本文Meta中除了随机模型不能使用(如只有一项研究或异质性参数不可靠)等情况外，首选随机模型进行分析[15]。采用I2对纳入研究结果进行异质性检验，若I2≤50%，P≥0.05，认为无明显异质性，反之为存在异质性，并采用敏感性分析或亚组分析找寻其异质性的来源。对于多单零或双零稀疏数据，参考相关文献[16,17]运用R 4.1.1软件构建超几何-正态模型进行敏感性分析，以确定结果是否稳健。若纳入研究≥10篇，则绘制漏斗图并对漏斗图的不对称进行检验。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果 图1显示，共检索到英文文献598篇，中文文献49篇，经过2轮筛选后有9篇RCT文献进入Meta分析。

2.2 纳入文献和患者特征 表1显示，9篇RCT文献[18-26]中，2篇为交叉RCT，7篇为平行RCT；肥胖标准以BMI≥同年龄和同性别的P95有6项研究，≥同年龄和同性别的P85有3项研究；伴2型糖尿病有3项研究；共纳入了565例儿童及青少年肥胖患儿，均基于生活方式干预，试验组293例(5篇RCT为利拉鲁肽235例，4篇RCT为艾塞那肽58例)，安慰剂组272例；年龄为7～19岁，研究周期为5～56周。

图1 文献检索流程及结果

表1 最终纳入9项RCT文献的基本资料

2.3 文献偏倚风险评价 图2显示，5项研究详细说明了随机序列的生成方法，4项未说明分配隐藏方法；除了2项RCT[19,24]为开放试验外，7项RCT为双盲试验， 2项RCT[19,23]报道的失访率>10%，但均行意向性分析，未发现结局测量的偏倚和报告偏倚。总体中等偏倚风险。

2.4 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿体重和BMI影响的Meta分析 8项RCT[18-23,25,26](n=539)以体重为主要结局指标，4项RCT[19-21,26](n=339)以BMI为主要结局指标。Meta分析结果显示，图3A和3B显示，相比于安慰剂组，GLP-1受体激动剂降低体重(MD=-2.29 kg, 95%CI: -3.68～-0.90,P=0.001)和BMI 指数(MD=-1.46 kg·m2, 95%CI: -1.93～-0.98,P<0.000 01)。

图2 纳入文献每个领域的偏倚风险图(%)

图3 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿体重和BMI影响的森林图

2.5 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿空腹血糖和HbA1c影响的Meta分析 7项RCT[18-22,25,26](n=515)以空腹血糖为结局指标，表2显示，相比于安慰剂组，GLP-1受体激动剂能降低儿童和青少年肥胖患儿伴2型糖尿病的空腹血糖(MD=-1.49 mmol·L-1, 95%CI: -2.14～0.84,P<0.05)，不伴2型糖尿病亚组空腹血糖改变差异无统计学意义(P=0.15)。6项RCT[18,20-23,25](n=468)以HbA1c为要结局指标，表2显示，相比于安慰剂组，伴或不伴2型糖尿病GLP-1受体激动剂均能降低儿童和青少年肥胖患儿的HbA1c(MD=-0.91%, 95%CI: -1.05～-0.77,P<0.05；MD=-0.07%, 95%CI: -0.13～-0.00,P<0.05)，亚组GLP-1受体激动剂能降低儿童和青少年肥胖患儿的HbA1c水平。

2.6 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿其他指标影响的Meta分析 表2显示，与安慰剂组相比，GLP-1受体激动剂治疗能降低腰围(MD=-2.42 cm,95%CI:-4.36～-0.47,P<0.05)、收缩压(MD=-2.88 mmHg,95%CI:-4.77～-0.98,P<0.05)，但不改变空腹胰岛素、TG、TC、LDL、HDL、舒张压和心率，差异无统计学意义。

2.7 GLP-1受体激动剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿安全性影响的Meta分析 表2显示，与安慰剂组相比，GLP-1受体激动剂治疗增加儿童和青少年肥胖患儿的低血糖发生率(OR=2.00, 95%CI: 1.20～3.34,P<0.05)以及恶心(OR=3.83, 95%CI: 2.43～6.04,P<0.05)、呕吐(OR=4.32, 95%CI: 1.87～10.02,P<0.05)、腹泻(OR=1.63, 95%CI: 1.01～2.62,P<0.05)等胃肠道不良事件的发生率。低血糖和胃肠道不良事件的严重程度均为轻度或中度。其他安全性指标，包括ALT、AST水平，上腹痛、头痛、皮下注射部位反应和胰腺炎的发生率在两组间差异无统计学意义。由于纳入RCTs的低血糖发生率、恶心、呕吐和腹泻发生率数据中存在多个单零及双零的稀疏数据，因此运用R 4.1.1软件构建超几何-正态模型行敏感性分析。图4～6显示，GLP-1受体激动剂组低血糖、恶心和腹泻发生率分别是安慰剂组的2.1倍(OR=2.12, 95%CI: 1.27～3.56)、4.2倍 (OR=4.17, 95%CI: 2.63～6.61)和1.7倍(OR=1.68, 95%CI: 1.03～2.71)，与未纳入单零及双零的稀疏数据的分析结果相近，说明结果较稳健。图7显示，呕吐发生率GLP-1受体激动剂组较安慰剂组更高(OR=5.70, 95%CI: 2.61～12.48) 。

表2 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗对儿童和青少年肥胖患儿其他指标影响的Meta分析

图4 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗后低血糖发生率的Meta分析

图5 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗后恶心发生率的Meta分析

3 讨论

本文应用Meta分析的方法，系统检索和评价了GLP-1受体激动剂治疗儿童和青少年肥胖的有效性和安全性，依据文献纳入和排除标准筛选后共纳入9项RCTs，纳入人群年龄为7～19岁，干预组和对照组定义明确，设计及分析研究时两组间的基线数据均匹配，ROB2的质量评价结果总体为中等风险。本Meta分析结果显示：在生活方式干预的基础上，与安慰剂组相比，GLP-1受体激动剂治疗可降低儿童和青少年肥胖患儿的体重、BMI、腰围、空腹血糖、HbA1c和收缩压，增加低血糖发生率、恶心和呕吐等胃肠道不良事件的发生率，但血脂、舒张压、心率及胰腺炎等不良反应发生率两组间差异无统计学意义。

目前GLP-1受体激动剂已在成人肥胖治疗中已证实具有较好疗效[12,27]，而对于儿童及青少年，其有效性和安全性仍不明确。最近有多项研究[21,28]强调了GLP-1受体激动剂对儿童和青少年肥胖患儿有着显著的减重作用。研究表明，GLP-1的减重机制可能与其作用下丘脑的室旁核、弓状核和外侧下丘脑来抑制食欲进而减少进食量、抑制胃排空及增加饱腹感有关[29,30]。综合既往研究证据及本Meta分析结果，表明GLP-1受体激动剂可能是潜在的治疗儿童及青少年肥胖的辅助药物。此前，Vilsbøll T等[31]发现GLP-1受体激动剂治疗成人肥胖，可降低体重(MD=-2.9 kg, 95%CI: -3.6～-2.2)。而根据本研究结果，相比于成人，儿童及青少年的减重效应相对较小(MD=-2.29 kg, 95%CI: -3.68，-0.90)。这可能与成人和儿童及青少年的体重基线、对GLP-1受体激动剂的敏感性不同等有关。

图6 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗后腹泻发生率的Meta分析

图7 GLP-1受体激动剂和安慰剂治疗后呕吐发生率的Meta分析

GLP-1受体激动剂常见的不良反应包括低血糖和胃肠道反应。尽管有研究表明，GLP-1受体激动剂刺激胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，在血糖水平较低时受到抑制，低血糖发生率相比于其他降糖药低，因而较安全[32]。但Meta分析发现GLP-1受体激动剂治疗儿童及青少年肥胖患儿会导致低血糖发生率升高。虽然纳入RCTs的低血糖反应均为轻度，但提示儿童和青少年对GLP-1受体激动剂的耐受性可能不如成人，需要在临床应用中针对不同人群考虑是否选择GLP-1受体激动剂作为儿童及青少年肥胖的辅助治疗。GLP-1受体广泛分布于全身，GLP-1受体激动剂与胃肠道受体结合可延迟胃排空。而延迟胃排空可能导致恶心、呕吐等不适，严重的胃肠道不良反应如呕吐伴脱水也可能导致已有的心血管或肾脏疾病加重。但本Meta分析纳入的研究中GLP-1受体激动剂导致的胃肠道不良反应均为轻度。除了常见的不良反应外，对于儿童和青少年，还需考虑到GLP-1受体激动剂对其生长发育的影响。但纳入的RCTs中只有1项RCT[21]报道了GLP-1受体激动剂对儿童及青少年肥胖患儿生长发育的影响。

本文的局限性：①由于纳入文献较少，导致无法依据年龄段做进一步的亚组分析深入研究；②GLP-1受体激动剂的疗程、剂量和随访时间存在差异，且目前有关于GLP-1受体激动剂治疗儿童及青少年肥胖患儿的文献较少，无法进一步做亚组分析。

对于单纯通过改善生活方式治疗效果不佳的儿童和青少年肥胖患儿，GLP-1受体激动剂可作为生活方式基础上的药物治疗。但GLP-1受体激动剂会带来轻度的胃肠道不良反应和低血糖反应，应在用药过程中密切关注。目前GLP-1受体激动剂治疗儿童和青少年肥胖患儿尚未在临床上广泛应用，特别对GLP-1受体激动剂对儿童和青少年生长发育的影响关注度不够，还需要未来更多的专门探究GLP-1受体激动剂对儿童和青少年生长发育影响的前瞻性、大样本、多中心的RCTs。