Bainbridge-Ropers综合征1例病例报告

丁 利 阮雯聪 余永林 车月苹 王 慧 李海峰

1 病例资料

男，汉族，2月龄时因“四肢紧张2个月”至浙江大学医学院附属儿童医院(我院)门诊就诊。患儿系G2P2，母孕期体检无异常，因“胎位不正”足月剖宫产，出生体重2 950 g，身长49 cm，1、5、10 min Apgar 评分均10分，出生史无特殊。父母非近亲结婚，无烟酒嗜好，无放射性物质、化学物质等接触史；家族中无遗传病史及类似病例。患儿就诊时间轴见图1。

体格检查：2月龄就诊时体温 36.5°C ，P 115 次/min，R 30 次/min，BP 89/44 mmHg，前囟未闭，不追光、追物，特殊面容：前额突出、拱形眉、眼距宽、低位耳，皮肤、巩膜色泽正常，双手、双足皮下脂肪厚。心音有力，律齐，未闻及杂音。腹平软，肝肋下扪及 1.5 cm，质中等，脾肋下未扪及。四肢肌力4级，肌张力1级，双膝腱反射正常，双侧巴氏征阳性。3岁时就诊查体特殊体貌(图2A～C)：前额突出、拱形眉、眼睑下斜、鼻梁塌、眼距宽、下唇外翻、低位耳，双手、双足皮下脂肪厚。

基因检测：经患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母外周静脉血各5 mL，抽提基因组DNA(Qiagen)，采用 Agilent Sureselect方法捕获全外显子 DNA序列，Illumina HiSeq测序仪进行高通量测序、WuXiNextCODE临床分析软件进行生物学信息分析，对可疑致病变异进行患儿及其父母的Sanger测序验证。患儿ASXL3基因(NM_030632.2)存在移码变异 c.1550-1554delp.V517Dfs*23(Het)。Sanger测序验证及家系来源分析提示患儿父母均未携带该变异。

图1 患儿就诊时间轴

图2 患儿体貌特征和影像学表现

根据ACMG 序列变异解读标准与指南对该变异进行分析[1]：①移码变异，属于功能缺失变异 (PVS1)；②新发变异，患儿父母未检出该变异(PS2)；③该变异在千人数据库中的等位基因频率为0(PM2)；④患儿临床症状与ASXL3基因变异所致的Bainbridge-Ropers综合征(BRPS)表型高度相符(PP4)。综上分析，判定ASXL3基因c.1550-1554del p.V517Dfs*23 变异为致病变异。

2 文献复习

3 讨论

BRPS于2013年[2]首次被报道，是由Additional sex combs-like 3(ASXL3)基因功能缺失引起的综合征。BRPS是一种常染色体显性遗传的复杂的发育障碍性疾病，表现为重度的精神运动发育障碍、喂养困难、身材矮小，并常有较易识别的特殊面容，如长脸、前额突出、拱形眉、眼睑下斜、斜视、鼻小柱突出、小鼻翼、鼻孔前倾、低位耳及高腭弓等[3]。ASXL3属于ASXL基因家族的一员，编码假定的多梳蛋白，在胚胎发育、细胞增殖及肿瘤形成等过程中有着重要作用[3,29]。ASXL3的表达于人脑白质、脑岛、扣带回和杏仁核中[30]，还存在于脊髓、肾脏、骨髓和肝脏中[31]。ASXL3的致病突变主要发生在第11和12外显子的近端，可能导致BRPS表型的蛋白功能丧失，从而引起相应临床表型。

BRPS 有时与Bohring-Opitz综合征(BOS)难以鉴别。BOS是一种罕见的遗传性疾病，其发生与ASXL1基因的胚系新生突变有关[2]。两者存在临床表型的部分重合，均可表现为重度精神运动发育迟缓、喂养困难、肌张力偏低及小头畸形等。但两者表型仍有区别，如BOS患儿有典型的双臂姿势、宫内发育迟缓、前额红斑痣和眼球突出等表现[11]。有研究发现ASXL3在人体组织中的表达与ASXL1相似，但表达水平相对较低，这可能解释了在BRPS和BOS中出现的一些表型特征的重叠。本文患儿有多种特征，与既往报道的BRPS病例中描述的特征相符合，如身材矮小、发育不良、进食困难、特殊面容、全面性发育迟缓及便秘等。但亦有与既往报道不一致的表型，如既往报道BRPS患儿多手指细长、爪形手、平放时双手桡侧外翻，而本文患儿双手及双足皮下脂肪厚、粗短，说明BRPS的临床表型仍需要不断完善与积累。

Chinen等[20]报道BRPS中存在自闭症谱系障碍特质的患儿与对照组相比，在特定脑部位中存在皮层厚度的差异[32]，有研究推测BRPS患儿的脑成像特征可能有助于评估ASXL3中存在具有孤独症谱系障碍特质的个体[20]。本文患儿3次评估各能区发育水平均显著落后，本课题组将继续对该患儿进行随访，观察患儿头颅MR与发育水平之间的关系，设计增加功能序列扫描，了解脑结构、氧代谢及水分子运动等方面变化。

BRPS尚无特效治疗方法，康复效果差，预后差，部分患儿随访至成年仍无行走及语言能力，生活无法自理。