血清IgA、IgA/C3比值对儿童原发性IgA肾病的诊断价值和肾脏病理的相关性分析

王 嘉 丁娟娟 栾江威 戚 畅 祝高红 江倩倩 刘黎黎 王筱雯

流行病学研究显示，在我国IgA肾病约占原发性肾小球肾炎的45%[1]。以往认为，儿童时期起病的IgA肾病预后良好[2]，但近期研究的随访数据显示，儿童IgA肾病中有10%～15%进展至终末期肾脏病(ESRD)[3-5]。肾活检仍是目前诊断IgA肾病的金标准，但创伤性较大，出血率高达24.2%，严重出血者需行手术止血甚至肾切除术[6]。目前，对于单纯镜下血尿患儿是否应行肾活检，尚有争议。因此，寻找可以辅助诊断IgA肾病的血清标志物有重要意义。

有研究显示，IgA肾病患儿中血清IgA升高者占16%～50%[7，8，9]。虽然IgA肾病患者肾小球系膜区C3活化的证据明显，但血清补体C3水平通常正常或仅轻微升高[9，10]。 2000年起即开始报道血清IgA/C3比值对IgA肾病患者的诊断价值[11]，但目前仍鲜有针对儿童IgA肾病群体的相关研究。本研究分析血清IgA和IgA/C3比值对儿童IgA肾病的诊断价值及其与病理分级的关系，以期寻找可辅助诊断IgA肾病的血清标志物。

1 方法

1.1 研究设计 诊断准确性研究。以肾活检病理为金标准分为原发性IgA肾病(真阳性)和非IgA肾病的原发性肾小球肾炎病(真阴性)，以IgA和IgA/C3比值为待测标准，建立预测儿童原发性IgA肾病的诊断模型。

1.2 伦理学 本研究获得华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(我院)伦理委员会审批(伦理审查编号：2020R027-E01)

1.3 纳入标准 2012年4月至2019年8月在我院行肾活检，经光镜与免疫荧光病理检查确诊为原发性IgA肾病和非IgA肾病的原发性肾小球肾炎(微小病变性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段硬化性肾小球肾炎、肾小球轻微病变、增生硬化性肾小球肾炎)的患儿。

1.4 排除标准 排除伴以下疾病或情况者，①过敏性紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮、肝豆状核变性、乙肝病毒感染、肿瘤、血液病、肝硬化等继发性肾小球肾炎；②应用糖皮质激素及(或)免疫抑制剂>3个月；③肾活检光镜下肾小球数目<10个。

1.5 资料截取 ①年龄、性别；②血清IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4、IgA/C3比值(均采用免疫速率散射比浊法检测)；③血ALB、Cr、TC、Hb、ESR、24 h尿蛋白定量、3 h尿沉渣红细胞计数、尿β2-微球蛋白；④肾活检病理检查报告(病理分级标准采用Lee分级和2016版牛津分级[12])。各项实验室检查指标截取肾穿刺活检前的检验值。

1.6 亚组 因血清IgA正常参考值范围与年龄相关[13]，分为1～4岁、～7岁、～11岁和～18岁亚组；以入院时24 h尿蛋白定量水平(mg·kg-1·d-1)分为<50 和 ≥50 亚组。

1.7 统计学方法 使用GraphPad Prism 6软件进行统计分析。非正态分布计量资料数据，以P50(P25，P75)表示，组间比较采用Mann Whitney test检验。计数资料以n(%)表示，多组数据比较采用χ2检验。采用SPSS 25.0软件进行ROC分析及作图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间共1 010例患儿在我院行肾活检，其中原发性IgA肾病150例，非IgA肾病的原发性肾小球肾炎(简称非IgA肾病)474例(微小病变性肾小球肾炎82例，系膜增生性肾小球肾炎226例，局灶节段硬化性肾小球肾炎25例，肾小球轻微病变139例，增生硬化性肾小球肾炎2例)。

2.2 原发性IgA肾病和非IgA肾病患儿血清免疫球蛋白等指标比较 表1显示，原发性IgA肾病患儿血清IgA和IgA/C3 比值均高于非IgA肾病组，且在各年龄亚组血清IgA升高的占比均高于非IgA肾病组，差异均有统计学意义。

2.3 IgA和IgA/C3 比值诊断原发性IgA肾病的诊断效能 表2显示，以原发性IgA肾病为真阳性病例，以非IgA肾病为真阴性病例，血清IgA和IgA/C3比值的AUC 分别为0.824和0.851，敏感度分别为80.0%和74.3%，特异度分别为73.1%和82.7%；IgA和IgA/C3均以1～4岁的AUC最大。

IgA和IgA/C3 比值的诊断截断值均随年龄增加而升高，ROC曲线AUC为0.717～0.929，敏感度为64.7%～100%，特异度为57.1%～88.5%。血清IgA和IgA/C3比值在24 h 尿蛋白水平<50 mg·kg-1·d-1亚组的敏感度分别为90.3%和93.5%，在不同年龄亚组中的敏感度为86.8%～100%。在不同尿蛋白水平亚组，IgA和IgA/C3比值的诊断截断值亦随年龄增加而升高。

表1 原发性IgA肾病组和非IgA肾病组血清免疫球蛋白、补体等指标比较

表2 IgA和IgA/C3 比值诊断原发性IgA肾病和非IgA肾病的效能

2.4 IgA肾病患儿临床资料与肾脏病理分级的相关性分析 表3显示，2016版牛津分级积分<4分和≥4分患儿的性别、年龄、血清IgA、C3和IgA/C3比值差异无统计学意义，但积分≥4分的患儿尿蛋白定量、尿RBC计数、尿β2微球蛋白、血TC、血TG较高，血ALB和血清IgG较低，两组血清IgA、C3和IgA/C3比值差异均无统计学意义；LEE氏分级Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅴ级患儿的性别、年龄、血清IgA、C3和IgA/C3比值差异无统计学意义，Ⅲ～Ⅴ级患儿的尿蛋白定量、尿红细胞计数、尿β2微球蛋白、血肌酐值较高，血白蛋白和血清IgG较低。

3 讨论

IgA和补体C3在IgA肾病的发生和发展中起重要作用[11-16]。由于IgA1或IgA1-IgG免疫复合物在肾小球沉积、血清补体C3的消耗，可能导致较高的IgA/C3比值， Gong等[17]研究显示，IgA/C3比值是IgA肾病诊断的有效预测指标，尤其是在蛋白尿≤1 g·d-1的患者中。

本研究显示，原发性IgA肾病患儿的血清IgA和IgA/C3比值均显著高于非IgA肾病的原发性肾小球肾炎患儿，提示血清IgA/C3比值与血清IgA升高均可作为辅助诊断指标。钟旭辉等[13]于2018年发表的中国儿童常用临床检验指标的正常参考值区间研究提示，血清IgA随着年龄的增长，其参考值上限也增高，相反，血清补体C3的水平无明显改变。故本研究按不同年龄分段(1～4岁、～7岁、～11岁和～18岁)进行分析，在各年龄段，原发性IgA肾病患儿中血清IgA水平升高的比例均高于非IgA肾病患儿。

表3 IgA肾病患儿不同肾脏病理分级的临床资料比较[P50(P25,P75)]

进一步分析IgA和IgA/C3 比值用于区分原发性IgA肾病和非IgA肾病的原发性肾小球肾炎的诊断效能，结果显示， IgA/C3比值ROC的AUC(0.851)高于IgA(0.824)；以1～4岁的AUC最大，达0.929，且敏感度和特异度均较高(100%和80.8%)。分析原因可能因为该年龄段为低龄幼儿，其血清IgA的正常参考值区间最低有关， 导致该年龄段IgA肾病患儿的血清IgA与IgA/C3比值升高较其他年龄段儿童更显著；此外，也可能与本文中1～4岁IgA肾病患儿的数量最少有关。血清IgA和IgA/C3比值在非肾病蛋白尿水平患儿中有更高的筛查出原发性IgA肾病的能力，而且在不同年龄段均有较好的呈现。实际临床工作中，对于单纯性血尿和(或)合并少量蛋白尿的患儿，肾穿刺活检的实施情况在不同的儿童肾脏医疗中心是有区别的，血清IgA及IgA/C3比值有望作为较好的辅助诊断指标。

血清IgA/C3比值用于诊断IgA肾病以及预测预后时的诊断截点，不同地区、不同种族无统一标准。本研究显示，IgA和IgA/C3比值用于鉴别诊断原发性IgA肾病患儿与非IgA肾病的其他原发性肾小球肾炎患儿时，诊断截断值均随着年龄的增加而升高。该结果符合本研究的临床预期，也提示对于不同年龄阶段的原发性肾小球肾炎患儿，应用血清IgA和IgA/C3比值辅助诊断IgA肾病时需考虑年龄这一变量，并使用不同截断值。

Mizerska-Wasiak 等[8]研究发现，血清IgA/C3比值可以区分严重和轻度IgA组织学病变，可能有助于预测肾脏活检中的MEST评分(牛津分类中M+E+S+T的总和)，其中血清IgA/C3比值>2.26与MEST评分>3相关。但也有研究显示，血清 IgA、IgA/C3比值与病理分级无相关性[18]。本研究发现，蛋白尿、尿红细胞计数、尿β2微球蛋白、血胆固醇、血白蛋白、血IgG与肾脏病理分级相关，牛津分型系统与LEE’s分级系统略有差异；牛津分级评分≥4及LEES’3～5级的患儿有更低水平的血清IgG，可能与大量蛋白尿引起相应的血清白蛋白及球蛋白降低有关；不同肾脏病理分级之间，血清IgA、补体C3以及IgA/C3比值差异均无统计学意义，提示仅通过血清IgA、补体C3及IgA/C3比值无法预测原发性IgA肾病病理分级。

本研究提示，血清IgA/C3比值和IgA升高对于尚无条件行肾活检的医院或者伴有严重肾功能不全无法行肾活检的原发性IgA肾病有辅助诊断价值。本研究的局限性：①所有临床数据收集至起病初期行肾穿刺活检，未纳入长期应用糖皮质激素及(或)免疫抑制剂的患儿；②本研究中的150例原发性IgA肾病患儿目前均未出现GFR下降，少数患儿有持续蛋白尿，仍需进一步随访研究。