二甲双胍联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌合并代谢综合征的效果

李婷婷，李巧云

(郑州大学第五附属医院 妇产科，河南 郑州 450052)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，占女性恶性肿瘤的7%[1]。子宫内膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)多与患者长期受到雌激素刺激、缺少孕激素拮抗以及代谢综合征(肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗)有关，是EC的癌前病变状态，约20%的AEH最终进展为EC[2]。早期EC和AEH的治疗原则为切除子宫。

在小于40岁的AEH及早期EC患者中，70%～80%的患者仍有生育愿望[3]。因此，如何保留此类患者的生育功能，成为临床医生尤为关注的问题。近年来，多项临床数据和实验室研究都已证实二甲双胍可以抑制子宫内膜的增生，且二甲双胍联合孕激素治疗早期EC合并AEH效果确切[4]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一枚T型宫内系统，其纵臂含有52 mg左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)，通过缓慢释放在子宫内膜局部发挥作用。本研究旨在探索二甲双胍联合LNG-IUS治疗AEH及早期EC合并代谢综合征患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年6月至2019年6月郑州大学第五附属医院收治的42例AEH及早期EC合并代谢综合征患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组和观察组。对照组20例，AEH 12例，EC 8例；年龄 25～40岁，平均(33.35±3.83)岁；月经异常17例，不孕11例；体质量指数≥30 kg·m-28例。观察组22例，AEH 14例，EC 8例；年龄 27～39岁，平均(34.23±3.62)岁；月经异常20例，不孕13例；体质量指数≥30 kg·m-27例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)子宫内膜病理结果显示AEH或早期高分化子宫内膜腺癌，无肌层浸润及其他部位转移；(2)合并代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病)，若为糖尿病患者经内分泌科医生评估仅口服二甲双胍可满意控制血糖；(3)患者及家属强烈要求保留生育功能；(4)年龄小于40岁；(5)家属对本研究内容知情，自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)合并其他恶性肿瘤；(2)依从性差；(3)对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法(1)对照组，先行宫腔镜检查联合诊断性刮宫，病理确诊后口服醋酸甲地孕酮分散片(青岛国海生物制药有限公司，国药准字H20010074)，每日160～320 mg，同时口服二甲双胍(齐鲁制药有限公司，国药准字H37020561)每次0.5 g，每日3次。甲地孕酮分散片用药时间持续至患者达到完全缓解，若患者3个月评估即已达到完全缓解，仍需再继续用药6个月。(2)观察组，先行宫腔镜检查联合诊断性刮宫，病理确诊后宫腔内放置LNG-IUS同时口服二甲双胍(服用方法同对照组)。LNG-IUS放置时间为6～9个月，需至少有2次诊刮病理阴性方可取出备孕，对于进行辅助生殖患者可在胚胎移植前取出LNG-IUS。(3)两组患者均每3个月进行一次复查，复查内容包括：有无恶心、呕吐、腹泻等；检查肝、肾功能、凝血功能、血常规、盆腔彩超，必要时行盆腔MRI和深静脉血管彩超检查；每3个月行宫腔镜检查联合诊断性刮宫，刮出组织送病理检查。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 (1)完全缓解：子宫内膜腺体萎缩，组织中未见癌细胞，亦未见任何子宫内膜增生性组织，间质呈蜕膜样反应。(2)部分缓解：子宫内膜呈增生性改变，未见不典型增生细胞及癌细胞。(3)疾病稳定：经治疗后子宫内膜的病理类型无变化。(4)疾病进展：AEH患者的病理中出现癌细胞，或EC患者出现子宫肌层的浸润或其他部位的转移。(5)复发：经治疗完全缓解的患者，在随访过程中，诊断性刮宫病理再次提示AEH或EC。将完全缓解、部分缓解计入总有效并计算总有效率。

1.4.2不良反应 恶心呕吐、体质量增加(≥2.5 kg)、肝功能损伤、深静脉血栓。

2 结果

2.1 疗效两组疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗效果比较(n，%)

2.2 不良反应观察组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨论

目前女性生育年龄逐渐延迟，在小于40岁的女性中罹患AEH及EC人数明显增多。AEH标准的治疗方式为全子宫和(或)双附件切除术，EC的治疗方式亦以手术治疗为主。早期患者可接受全面分期手术(全子宫+双附件切除术±盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术)，但在这些小于40岁的AEH及EC患者中，70%～80%的患者仍有生育愿望[3]，保留子宫、保留生育功能的治疗方案成为这些女性的主要诉求。

有研究显示，对于AEH及早期高分化子宫内膜样腺癌，均可实施保留生育功能的治疗。应用高效孕激素(主要包括醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)治疗AEH的有效率达55.6%～100%，孕激素治疗EC的有效率达85.6%[5,7]。亦有报道显示，对AEH患者宫内放置LNG-IUS治疗，治疗有效率可达90%[2]，对早期高分化EC患者应用LNG-IUS进行治疗，有效率可达75%左右[6]。由于大剂量孕激素的应用可使患者出现恶心、体质量增加和肝功能异常、深静脉血栓等不良反应，故对于肝功能异常、血栓病史、不能耐受口服药物患者，可考虑宫内放置LNG-IUS治疗。EC患者多合并肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等代谢综合征，二甲双胍不仅可以降低血糖还可以增强孕激素治疗EC的效果。本研究结果显示，两组患者治疗总有效率比较，差异无统计学意义，提示对于AEH及早期EC合并代谢综合征患者，二甲双胍联合LNG-IUS与二甲双胍联合高效孕激素治疗效果相当。LNG-IUS是一个宫内缓释系统，每枚含有52 mg的左炔诺孕酮。宫内置入曼月乐后，每日缓慢释放20 ug左炔诺孕酮，在子宫内膜局部组织中水平可以高达470～1 500 μg·L-1，可快速使子宫内膜萎缩，并持续稳定地发挥作用，临床症状得到缓解[7]，达到与口服高效孕激素相当的治疗效果。二甲双胍是临床常见的降血糖药物，但其在抗肿瘤方面的作用正在被越来越多的人注意[4]。有报道指出，二甲双胍可提高高效孕激素治疗AEH和早期EC的效果[9-10]。分析原因，二甲双胍不仅有助于高效孕激素抑制EC细胞增殖，还可使孕激素受体表达水平升高，减轻孕激素耐药性[11]。在本研究中，由于两组患者均口服二甲双胍治疗合并代谢综合征，未设置未口服二甲双胍的对照组，因此欠缺二甲双胍疗效比较，此为研究的不足。本研究结果显示，观察组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义。分析原因，LNG-IUS是一个宫内缓释系统，其纵臂上的左炔诺孕酮主要在子宫内膜局部发挥作用[8]，减少了口服高效孕激素全身用药所带来的副作用，诸如体质量增加、呕吐、肝功能损伤、深静脉血栓等，并且应用LNG-IUS期间无需每日服药，患者的依从性好。

综上所述，二甲双胍联合LNG-IUS治疗AEH及早期高分化子宫内膜样腺癌合并代谢综合征效果良好，不良反应少，安全性可，值得临床推广应用。