阿帕替尼联合伊立替康应用于晚期胃癌三线治疗的疗效及安全性分析

邵荣军 叶瑞智 朱玲刚 尤光贤

我国胃癌的发病率逐年增高，死亡率居世界前三［1］，严重威胁人们的生命健康。由于胃癌早期的症状及体征缺乏特异性，患者就诊时大多已是晚期，失去根治性手术机会，需接受全身系统治疗，5 年生存率低于5%，预后很差。晚期胃癌二线治疗失败后，若体力状况允许，可考虑进行三线治疗。现阶段关于胃癌的三线治疗，仍无标准的治疗方案［2］。通过探讨阿帕替尼联合伊立替康在晚期胃癌三线治疗中的有效性及安全性，为晚期胃癌的三线治疗提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017 年9 月至2019 年10 月本院收治的晚期胃癌患者53 例。纳入标准：均经病理组织学确诊为胃癌；既往接受过铂类、紫杉类药物为主的化疗方案且治疗失败；影像学上有至少1 个可测量病灶；无靶向治疗及化疗禁忌症；KPS 评分≥70；预期生存期＞3 个月。根据三线治疗方案的不同分为阿帕替尼联合伊立替康组和阿帕替尼单药组。阿帕替尼联合伊立替康组22 例，男15 例，女7 例，年龄39～73 岁，中位年龄52 岁。阿帕替尼单药组31 例，男25 例，女性6 例，年龄40～81 岁，中位年龄53 岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 （1）阿帕替尼联合伊立替康组：依据体表面积，伊立替康180 mg/m2静脉滴注，每2 周1 次；阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；2 次化疗为1个疗程。（2）阿帕替尼单药组：阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；4 周为1 个疗程。阿帕替尼的剂量可根据患者的耐受情况进行调整，每日不超过750 mg。两组均每8 周进行一次疗效评价，出现疾病进展或副反应不可耐受，则暂停治疗。

1.3 疗效评价 依据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST1.1）［3］进行疗效评价，分为完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），有效率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。参照CTCAE 3.0 标准评价治疗相关不良反应［4］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方检验，等级资料采用非参数检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 阿帕替尼联合伊立替康组平均化疗4.4 个疗程，总有效率为36.4%，疾病控制率为86.4%；阿帕替尼单药组平均治疗4.5 个疗程，总有效率为12.9%，疾病控制率为54.8%；组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较［n（%）］

2.2 两组治疗相关的不良反应发生情况比较 阿帕替尼联合伊立替康组的血液学毒性，如白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率均高于阿帕替尼单药组；其他不良反应，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗相关的不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

晚期胃癌的主要治疗手段为全身系统治疗，多采用铂类、紫衫类、蒽环类及氟尿嘧啶类等药物的联合使用方案，但治疗有效率偏低，且毒副反应较大［5］。经过一、二线治疗后，晚期胃癌患者的免疫力通常会下降，导致再次化疗的耐受性降低，可供选择的治疗方案有限。多项II 期、III 期临床研究和回顾性分析均表明，更进一步的挽救化疗比最佳支持治疗对患者的生存时间及生活质量更有优势［6-8］。因此，寻找有效且可耐受的治疗方案，对晚期胃癌二线治疗失败后的患者具有一定的临床意义。

我国自主研发的分子靶向药物阿帕替尼，是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），c-kit、c-src 和ret酪氨酸激酶活性，从而达到抑制血管生成、抗肿瘤生长的作用，在多种肿瘤治疗中显示出有效的抗肿瘤活性［9］，被指南推荐应用于晚期胃癌的三线及三线以上治疗［10］。但阿帕替尼单药有效率偏低，与安慰剂相比，只能提高晚期胃癌中位无进展生存期0.8 个月［11］。伊立替康为天然喜树碱衍生物，可特异性抑制DNA 的拓扑异构酶I，通过阻断肿瘤细胞的DNA 复制及转录，导致肿瘤细胞的死亡［12］，其单药有效率约20%，且与其他化疗药物不易产生交叉耐药［13］。研究证实，伊立替康单药或联合用药均可提高晚期胃癌的生存期［14-15］。NCCN 指南推荐，伊立替康单药或联合用药可用于晚期胃癌的二线或三线治疗［2］。笔者通过回顾性分析阿帕替尼联合伊立替康对比阿帕替尼单药三线治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应，结果显示联合治疗组的有效率高于阿帕替尼单药组，血液学毒性高于阿帕替尼单药组，但总体毒副反应可耐受，可在体质较好的患者中推广应用。由于本研究收集的病例数相对偏少，且作为回顾性分析，结论有一定的局限性，有待于开展大样本、多中心、前瞻性的随机临床研究以进一步证实联合治疗方案的有效性及安全性。