埃克替尼对耐GP化疗且EGFR基因不同突变的非小细胞肺癌临床效果研究

吴英姿 房维厚

肺癌是全世界最常见的与癌症相关的死亡原因之一[1-3]。肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌癌症(NSCLC)，其中，非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织病理学类型，占所有病例的80%～85%[2-5]。EGFR基因突变是NSCLC常见的突变，最常见的EGFR突变是EGFR19和EGFR 21的突变，突变会导致酪氨酸激酶的过度激活[6-9]。近年来，针对NSCLC的靶向分子疗法取得了一定的进展，吉非替尼和厄洛替尼这两种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)能够用于治疗EGFR突变癌症。段宝军等[10]对吉西他滨联合顺铂方案治疗后的EGFR突变晚期卵巢癌患者尝试了埃克替尼治疗，发现该方案治疗效果显著，患者复查病情稳定。为提高肺癌患者的治愈率、延长肺癌患者的生存时间，减轻肺癌患者的痛苦，急需寻找临床上治疗肺癌的有效手段及药物。本研究拟通过埃克替尼联合GP化疗的治疗手段来提高耐GP化疗NSCLC患者的治疗效果。并探究其对于不同EGFR基因突变的NSCLC患者治疗效果的差异性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2018年3月至2020年4月在我院接收治疗的小细胞肺癌患者88例，采用随机数字法分为对照组和研究组，每组44例。对照组中，男24例，女20例；年龄40～71岁，平均年龄(53.82±4.21)岁；鳞状细胞癌患者7例，腺癌患者32例，大细胞癌患者5例；EGFR19突变19例，EGFR21突变25例。研究组中，男19例，女25例；年龄42～76岁，平均年龄(56.82±3.42)岁；鳞状细胞癌患者6例，腺癌患者34例，大细胞癌患者4例；EGFR19突变21例，EGFR21突变23例。进一步地，将对照组和研究组中的病例按照EGFR突变类型进行内部分组，对照组中的EGFR19突变20例记录为A1组，EGFR21突变24例记录为B1组，研究组中EGFR19突变21例记录为A2组，EGFR21突变23例记录为B2组。2组患者在年龄、病理类型等临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究在患者治疗过程中所用到的吉西他滨、顺铂等药物来自上海科医联创数字生物科技有限公司。本研究取得了伦理委员会的许可。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患者的监护人也均签署了知情同意书；②所有患者确诊为非小细胞肺癌患者；③均为GP化疗方案失败的患者，已经停止化疗>1个月；④包括影像检查结果、肿瘤标志物等在内的临床资料完整。

1.2.2 排除标准：①对埃克替尼等治疗药物过敏的患者；②严重肝功能不全，脏器功能衰竭的患者；③伴有免疫系统疾病的患者；④中途退出研究的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 研究组：采用埃克替尼联合GP化疗的方案，吉西他滨(连云港豪森药业)给予量为1 000 mg/m2，给予方式为静脉滴注，调节每次药物的滴注速度，控制滴注时间为0.5 h；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司)的给予量为25 mg/m2，给予方式为静脉滴注，调节每次药物的滴注速度，控制滴注时间为3 h。在GP化疗的同时给予埃克替尼(贝达药业股份有限公司)1次/d，2片/次，0.125 mg/片，每3个星期为1个疗程。

1.3.2 对照组：采用埃克替尼治疗方案，埃克替尼采用口服的方式，1次/d，2片/次，0.125 mg/片。每3个星期为1个疗程。2组患者均治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗有效率：治疗2个疗程后，所有的病灶几乎全部消失，并在1个月内不出现新的病灶，定义为完全缓解(CR)；病灶的面积较治疗前至少减少2/3，并保持该状态1个月，定义为部分缓解(PR)；进展定义为病灶的面积较治疗前至少增加了1/5，或者在研究期间出现新的病灶(PD)；稳定状态(SD)定义为病灶的面积不超过1/2，且并未出现新的病灶。治疗有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%，其中，完全缓解率=CR/总病例数×100%，部分缓解率=PR/总病例数×100%，稳定率=SD/总病例数×100%。

1.4.2 中位生存时间：指将研究期间所有患者从分组时起到死亡的时间长度按照升序排列，系列的中位数。

1.4.3 中位进展时间：记录所有的患者从分组时起到病灶的面积增大1/5或出现新病灶的时间长度，并将所得数据按照升序排列，取该序列的中位数。

1.4.4 不良反应：记录所有患者在治疗期间及治疗后，患者的皮肤、肝功能、体力等情况，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组治疗有效率比较 研究组的治疗有效率为84.09%高于对照组的治疗有效率65.91%(P<0.05)。对照组中A1组和B1组患者的治疗有效率分别为70.00%和70.73%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；然而，研究组中A2组患者的治疗有效率为71.43%低于B2组患者的治疗有效率95.65%(P<0.05)。见表1～3。

2.2 中位生存时间及中位进展时间比较 研究组的平均生存时间长于对照组(P<0.05)，平均进展时间短于对照组(P<0.05)；对照组中A1组与B1组的平均生存时间及中位进展时间之间差异无统计学意义(P>0.05)；B2组的平均生存时间长于A2组(P<0.05)，B2组的中位进展时间短于A2组(P<0.05)。见表4～6。

表5 对照组EGFR不同基因突变组的中位生存时间及中位进展时间比较

表6 研究组EGFR不同基因突变组的中位生存时间及中位进展时间比较

2.3 不良反应发生率 研究组与对照组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)；对照组中A1与B1组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)；研究组A2与B2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表7～9。

表7 2组毒副反应发生率比较 n=44,例(%)

表8 对照组EGFR不同基因突变组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

近年来，随着医疗技术的进展，对于非小细胞肺癌治疗的方案上也有所进步，但一线治疗方案多为培美曲塞、长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨等联合非铂类或铂类组成。传统的化疗法对肺癌患者的毒副作用较大，且患者的PFS却不足半年[11,12]，且一旦传统的化疗药物耐药后，对于肺癌患者的后期治疗就更为重要。近年来对肺癌分子理论基础的研究为肺癌的治疗指明了新的方向，EGFR基因是NSCLC治疗的关键靶标，EGFR突变的存在预测了NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性[13]。随着以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKIs的临床引入，NSCLC的治疗领域发生了深刻的变化。埃克替尼是第一代的EGFR-TKIs，是可逆的EGFR-TKIs，相较于传统的化疗药物，埃克替尼可以显著提高EGFR患者突变患者的进展生存期，且具有较低的毒副作用。埃克替尼是由浙江贝达药业有限公司生产的我国第一个自主研发的治疗肺癌的分子靶向药物[14]。传统对于GP耐药的肺癌患者，多会直接采用其他药物治疗，但是有文献报道，将GP方案联合埃克替尼可以改善其耐受情况，但是针对不同的基因突变，其改善的效果也是不同的。本研究通过研究88例2016年3月至2017年4月在我院接收治疗的小细胞肺癌患者发现，研究组的治疗有效率(93.18%)、1年生存率(86.36%)、不良反应发生率(45.45%)、平均生存时间(17.00±2.90)月、中位进展时间(154±8.03)d均显著高于对照组的治疗有效率(70.45%)、1年生存率(61.36%)、不良反应发生率(56.82%)、平均生存时间(10.05±2.41)月、中位进展时间(110±7.12)d(P<0.05)。这表明，埃克替尼联合GP方案治疗耐GP化疗NSCLC患者具有良好的临床疗效，且可显著增加患者的生存率、中位生存时间，减少患者肿瘤中位进展时间。

表9 研究组EGRF不同基因突变组不良反应发生率比较 例(%)

有研究发现不同EGFR突变类型及不同EGFR突变程度的患者，其对吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKIs的临床反应存在差异，但具体的机制尚不清楚[15]。本研究尝试探究埃克替尼联合GP化疗对EGFR21突变患者及EGFR19突变患者的治疗效果，发现EGFR21突变患者的治疗有效率(95.65%)、1年生存率(91.30%)、平均生存时间(189±8.90)月、平均进展时间(21±2.78)d均显著高于EGFR19突变患者的治疗有效率(85.71%)、1年生存率(80.95%)、平均生存时间(120±6.3)月、平均进展时间(13.21±2.37)d(P<0.05)。本研究对于不同时期、不同EGFR突变类型、不同EGFR突变程度的患者，可针对性的选择EGFR-TKIs的种类及EGFR-TKIs与化疗的联合疗法。