血清总胆汁酸及N末端B型钠尿肽原在慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者预后评估中的应用价值

俞 泓，张 蛟，张 璐，荆丽敏

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于各种原因导致心输出量减少和(或)心腔内压力增高，从而导致组织灌注不足的一组复杂临床综合征，是各种心血管疾病的严重和终末阶段，具有发病率高、预后差的特点[1]。既往有研究证实，2型糖尿病(T2DM)是CHF发生发展的独立危险因素，CHF常与T2DM同时存在，相互促进疾病进展，导致恶性循环[2，3]。因此在临床上对CHF合并T2DM患者做到及时诊断，准确评估，尽早正确治疗显得极其重要。胆汁酸是胆固醇代谢的最终产物，先前有研究表明其在糖脂和能量代谢过程中起着关键的调节作用[4-6]。随着研究的深入，发现胆汁酸作为信号分子激活受体后可通过多种机制参与高血压、心肌梗死和心力衰竭等多种心脏疾病的发生发展[7-9]。因此，本研究检测了CHF合并T2DM患者血清总胆汁酸(total bile acid, TBA)水平及N末端B型钠尿肽原(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)水平，并进一步评估了其预测价值，旨在为此类患者的预后评估提供新的临床证据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019-10至2020-06我院心内科收治的146例CHF患者，男98例，女48例，年龄53～87岁，平均(65.21±6.37)岁。根据患者有无合并T2DM，分为CHF合并T2DM组(观察组)87例，单纯CHF组(对照组)59例。(1)纳入标准：CHF诊断依据符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[10]，且伴有活动后疲乏、心悸、双下肢水肿等临床症状，心脏超声提示左室射血分数( LVEF)<50% ，心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。T2DM诊断依据符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(2)排除标准：急性心肌梗死、肾功能不全、免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等。所有患者均签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 记录所有研究对象的基本资料，包括年龄、性别、既往史(吸烟、高血压)、NT-proBNP、心功能分级等。入选患者均在入院后次日清晨采集空腹静脉血3 ml，检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙转氨酶(ALT)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆汁酸(TBA)。记录观察组TBA水平与不同NYHA心功能分级的关系。患者出院后，门诊随访6个月，记录观察组患者主要心脏不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生情况，包括全因死亡、心力衰竭加重再入院、靶血管血运重建等。

2 结 果

2.1 一般资料比较 两组患者年龄、性别、吸烟、高血压、TG、LDL及心功能分级比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者TC、HDL、ALT、FBG、HbAlc及LVEF比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，TBA和NT-proBNP水平在观察组中均呈明显升高趋势，差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

表1 两组慢性心力衰竭患者一般临床资料比较

2.2 观察组TBA水平与心功能分级的关系 在观察组中，不同心功能分级患者的TBA、NT-proBNP、LVEF水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，表2)。Spearmen等级相关分析显示，观察组心功能分级与TBA水平呈正相关(rs=0.633，P<0.01)。Pearson相关分析显示，观察组TBA水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=0.539，P<0.01)。

表2 慢性心力衰竭观察组患者TBA水平与心功能分级的关系

2.3 观察组MACE发生情况 随访6个月，观察组发生MACE 33例(37.93%)，其中全因死亡6例，心力衰竭加重再入院19例，靶血管血运重建8例。发生MACE组患者TBA、NT-proBNP、LVEF及HbA1c水平均高于非MACE组，且差异均具有统计学意义(P<0.01，表3)。ROC曲线分析显示血清TBA联合NT-proBNP预测患者预后的ROC曲线下面积(AUC)明显高于TBA和NT-proBNP(0.942vs.0.728和0.912，P<0.05，图1)。

表3 两组慢性心力衰竭患者随访6个月期间是否发生心脏不良事件的相关指标比较

图1 TBA和NT-proBNP单项及联合检测对慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者预后的ROC曲线

3 讨 论

随着我国进入老龄化社会，我国心力衰竭患病率及发病率呈现逐年上升趋势，与普通人相比，糖尿病患者更容易发展成心力衰竭。已有研究证实T2DM是继冠状动脉疾病之后心力衰竭的第二个潜在的独立危险因素， CHF合并T2DM患者出现死亡的风险明显高于单纯CHF患者[12]。一项荟萃分析指出CHF患者合并T2DM会使其全因死亡风险增加30%，住院风险增加35%[13]。因此，临床上对CHF合并糖尿病患者做到及时准确诊断、评估，尽早采取有效治疗显得极其重要。

胆汁酸是肝脏内胆固醇代谢的最终产物，主要用于评估肝细胞合成、摄取及分泌功能[14]。近年来，关于胆汁酸作为信号分子参与糖脂代谢的研究越来越多，研究表明其主要通过核受体法尼醇X受体(FXR)和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)来调节机体代谢[15,16]。Sun等[17]通过对初诊未治的T2DM和非糖尿病患者的横断面研究发现，糖尿病患者血清中的胆汁酸水平明显升高，且高胆汁酸血症与胰岛素抵抗呈正相关。Sonne等[18]研究也发现，糖尿病组中血清胆汁酸水平明显高于非糖尿病组。本研究结果发现，观察组胆汁酸水平明显高于对照组。其可能机制是由于T2DM患者存在胰岛素抵抗，具有高胰岛素水平的特征，从而促进胆汁酸的合成[19，20]。

随着研究的深入，胆汁酸作为信号分子激活受体后可通过多种机制参与高血压、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的发生发展。CHF患者因心脏结构或功能改变导致心输出量减少，相应地减少了肝脏内供血，肝功能受损后减弱了肝脏重新摄取胆汁酸的能力，最终使得循环胆汁酸水平由此升高[21，22]。本研究同时探讨了TBA水平与心功能分级的相关性，发现心功能等级越高，机体内TBA水平越高，且二者呈正相关(rs=0.633，P<0.01)。NT-proBNP是B型钠尿肽前体，在诊断心功能不全上比BNP更具敏感性。目前临床上常借助NT-proBNP来评估CHF患者的严重程度[23]。在此基础上，我们也分析了TBA水平与NT-proBNP水平的相关性，经Pearson相关分析显示，观察组患者TBA水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=0.539，P<0.01)。由此证明TBA水平是判断CHF病情严重程度的又一敏感指标。

为了进一步评估TBA、NT-proBNP水平在CHF合并T2DM患者临床预后中的价值，本研究通过绘制ROC曲线发现，血清TBA、NT-proBNP水平预测此类患者预后的ROC曲线下面积分别为0.728、0.912，TBA联合NT-proBNP预测的ROC曲线下面积为0.942，联合检测明显高于TBA和NT-proBNP单独检测，提示TBA、NT-proBNP都可作为CHF合并T2DM患者的预后评估指标，而TBA+NT-proBNP联合检测可进一步提高对这类患者预后评估的敏感性及特异性。故在CHF合并T2DM患者的临床治疗中，我们也应注意动态监测TBA、NT-proBNP水平，尽早干预，从而有利于改善患者的远期预后。本研究局限性在于纳入样本量较少，研究人群相对局限，故今后仍需大样本、多中心的临床研究进一步证实TBA水平在此类患者预后评估的价值。

综上所述，血清TBA水平在慢性CHF合并T2DM患者中显著升高，且随着心功能分级的增加而逐渐升高，与心功能严重程度呈正相关；且TBA及NT-proBNP联合检测可提高CHF合并T2DM患者预后的预测价值，其价值在临床上应受到足够重视。