血清1,25-二羟维生素D3水平与结直肠腺瘤的相关性

向 姝，杨林辉

结直肠癌是我国第二常见的消化系统肿瘤[1]。目前广泛认为，结直肠癌的发病符合“结直肠腺瘤-癌组织系列学说”，结直肠腺瘤，尤其是锯齿状腺瘤及合并上皮内瘤变者是结直肠癌的癌前病变[2]，因此结直肠腺瘤的内镜筛查及治疗是预防结直肠癌的主要措施，而结直肠腺瘤的发病机制及高危因素尚不明确。1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]是维生素D的主要活性形式，具有促进肠道钙磷吸收、调节骨钙沉积和释放的作用。已有研究表明，低水平的维生素D3可增加结肠癌的发生风险，且维生素D3可通过作用于维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)抑制增殖、诱导凋亡、促进分化、抑制炎性反应、抑制血管生成及转移等多种生命过程抑制结直肠癌的发生发展[3]。然而，维生素D是否与结直肠腺瘤有关，目前尚缺乏研究。因此，本研究选择2016-02至2020-12于本院就诊的结直肠息肉患者218例作为研究对象，以1,25(OH)2D3作为研究指标，探讨其与结直肠腺瘤的相关性及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：(1)年龄18～70岁，男女不限；(2)接受肠镜检查且肠镜诊断为结直肠息肉；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)肠道准备质量差，波士顿评分<6分；(2)诊断为恶性肿瘤、炎性肠病、缺血性肠病、消化道出血等疾病；(3)接受急诊肠镜检查或治疗；(4)具有结肠切除术病史；(5)有长期口服非甾体类药物、糖皮质激素、抗凝药物等服药史；(6)合并有脑梗死或其他中枢神经系统疾病；(7)合并有严重的心肺肝肾病；(8)妊娠期及哺乳期妇女；(9)正在服用维生素D制剂；(10)合并精神疾病或不能配合；(11)不愿意纳入本研究，或正参加其他临床研究。本研究通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集所有研究对象的基本资料，包括年龄、性别、身高、体重、体重指数(body mass index，BMI)、吸烟、饮酒、是否合并糖尿病病史、骨质疏松病史等，根据世界卫生组织的推荐标准，将欧美人群BMI≥25 kg/m2定义为超重，亚洲人群BMI≥25 kg/m2则为肥胖[4]。

1.2.2 肠镜检查 肠镜检查前签署知情同意书并完善肠道准备。肠镜检查均由经验丰富的消化内镜医师按照标准化方案进行。镜下观察到的结直肠息肉予以镜下处理。若息肉小于5 mm，予以活检钳钳除；若息肉大于5 mm，予以一次性使用圈套器(MTN-PFS-E-15/18，南京微创医学科技股份有限公司)切除。所有息肉切除后迅速用甲醛固定并送病理检查。

1.2.3 病理学检查 病理学检查由病理科2名高年资主治医师采用盲法进行独立阅片并做出诊断。若2名医师诊断结果不一致，则进行科内讨论后得出诊断。最后根据病理学诊断将研究对象分为非腺瘤型组、腺瘤型组、低级别上皮内瘤变组、高级别上皮内瘤变组。若研究对象有多枚息肉，则按照其病理学类型最高进行分类。其中，腺瘤型组、低级别上皮内瘤变组、高级别上皮内瘤变组称为结肠癌高危组人群[1]。

1.2.4 血清1,25(OH)2D3水平测定 所有研究对象于早8-9时抽取肘部静脉血5 ml，在室温条件下静置15 min，于室温下3500 r/min离心10 min，取上层血清，应用酶联免疫吸附试验检测血清1,25(OH)2D3水平。根据血清1,25(OH)2D3是否大于30 ng/ml分为血清1,25(OH)2D3正常及1,25(OH)2D3水平较低。血清1,25(OH)2D3>30 ng/ml，处于正常水平，≤30 ng/ ml则血清1,25(OH)2D3处于较低水平[5,6]。

2 结 果

2.1 一般资料 该研究共纳入218例，根据其病理结果分为非腺瘤型组104例，腺瘤型组69例，低级别上皮内瘤变组25组，高级别上皮内瘤变组20例。各组身高、体重、吸烟、饮酒、合并糖尿病及骨质疏松情况比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。各组的年龄、BMI及血清1,25(OH)2D3水平比较，差异有统计学意义。在年龄方面，非腺瘤型组最低，其次为腺瘤型组、低级别上皮内瘤变组，高级别上皮内瘤变组平均年龄最高。非腺瘤型组的平均BMI值均低于腺瘤型组和低级别上皮内瘤变组，有统计学意义。非腺瘤型组的平均BMI值也低于高级别上皮内瘤变组，但无统计学差异。血清1,25(OH)2D3水平方面，非腺瘤型组最高，其次为腺瘤型组、低级别上皮内瘤变组及高级别上皮内瘤变组最低，腺瘤型组及上皮内瘤变组分别与非腺瘤型组比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 结直肠非腺瘤、腺瘤及各级分化上皮内瘤变组的一般资料比较

2.2 结直肠息肉病理学类型与血清1,25(OH)2D3水平的相关性分析 各组的血清1,25(OH)2D3水平较低者相比，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。各组BMI≥25 kg/m2所占的比例以及年龄≥50岁者的比例差异均无统计学意义。

表2 各组结直肠息肉病理学类型与血清1,25(OH)2D3水平BMI、年龄的相关性分析 (n；%)

由于结直肠腺瘤、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变是结直肠癌的高危因素，则按照其病理结果是否是结直肠癌的高危因素，将患者分为结直肠癌高危因素相关的息肉及低危因素相关的息肉。采用多因素Logistic回归分析，在校正年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、骨质疏松、BMI≥25 kg/m2等混杂因素后，发现1,25(OH)2D3水平降低与结直肠息肉的病理类型的OR为5.774(95%CI：2.837～11.751)，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 结直肠癌高危组息肉患者危险因素的logistic回顾分析

3 讨 论

结直肠癌是常见的消化系统肿瘤，在我国的发病率仅次于胃癌，居恶性肿瘤死亡率的第5位[7]。结直肠癌的发病与环境因素、饮食习惯、生活方式、遗传背景等多因素协同作用有关[8]。结直肠癌通常是由结直肠腺瘤进展而来，即“结直肠腺瘤—癌组织系列学说”[2]。进展期结直肠腺瘤，即大于1 cm的腺瘤或者绒毛成分大于25%，或伴有高级别上皮内瘤变的腺瘤，被认为是一种癌前病变，其发生癌变的概率接近100%[9]。因此，早期识别结直肠腺瘤，尤其是进展期结直肠腺瘤的高危人群，是提高结直肠癌早期诊断、早期干预的重要基础。目前，肠镜筛查及肠镜下治疗是治疗结直肠腺瘤的主要措施。但是，对结直肠腺瘤的发病机制及其高危因素仍不明确。

维生素D是一种类固醇类激素，来源于皮肤和食物。1,25(OH)2D3是维生素D3的活性形式，具有促进肠道钙磷吸收、调节骨钙沉积和释放的作用[3]。此外，1,25(OH)2D3的抑制肿瘤作用越来越受到人们的关注。有研究发现，低水平的血清维生素D可增加结肠癌的发生风险[4]，而每天补充1000 U维生素D,可使结直肠肿瘤发病率下降近50%，且维生素D3、血清1,25(OH)2D3水平是肿瘤发病的独立预测因素[10]。由此可见，维生素D的不足与结直肠癌发生密切相关，维生素D在一定程度上具有预防结直肠癌的作用。维生素D的抗肿瘤机制主要通过其活性形式1,25(OH)2D3介导。1,25(OH)2D3可通过与VDR特异性结合，并使之活化后再与类视黄醇X受体结合，通过抑制MAPK信号通路，降低NF-κB活性，抑制炎性反应、抑制增殖、诱导凋亡、抗血管生成等机制抑制肿瘤的发生[11,12]。与此同时，Ahmad等[5]发现，大多数结直肠腺瘤患者的维生素D水平较低，维生素D水平的降低与结直肠绒毛状腺瘤的发生密切相关，并提出了维生素D的水平可能是预测结直肠腺瘤的血清学标志物。由此可见，维生素D水平降低参与了结直肠肿瘤及结直肠绒毛状腺瘤的发生，提示维生素D可能与结直肠腺瘤的癌变过程存在一定联系。

本研究发现，218例结直肠息肉中，腺瘤型息肉组、合并低级别上皮内瘤变组、合并高级别上皮内瘤变组的血清1,25(OH)2D3水平低于非腺瘤型息肉组，结直肠腺瘤组及合并不同级别的上皮内瘤变者的年龄及BMI值均高于非腺瘤组。同时，研究还发现，非腺瘤型息肉组患者的平均血清1,25(OH)2D3水平处于正常水平，而腺瘤型息肉组以及合并不同级别上皮内瘤变组的血清1,25(OH)2D3水平则处于较低水平。我们采用了多因素回归分析，在校正年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、骨质疏松、BMI≥25 kg/m2等混杂因素后，发现1,25(OH)2D3水平降低与结直肠息肉的癌变危险有相关性。这些结果不仅证实了结直肠腺瘤合并肿瘤变的过程与年龄及肥胖相关，还提示维生素D的缺乏可能与结直肠腺瘤相关，且可能参与了结直肠肿瘤发生的过程，维生素D缺乏可能是结直肠腺瘤及上皮内瘤变的危险因素。Hong等[13]也发现，循环中维生素D水平较高者的结直肠腺瘤发生风险降低，与我们的研究结果相符。He等[14]对141 143例受试对象进行了18～20年的观察研究，并对7945例锯齿状腺瘤及9212例常规腺瘤患者进行了研究，发现肥胖、BMI值升高是结直肠癌前病变的高危因素，而摄入维生素D可降低结直肠腺瘤的发生风险。一项Meta分析结果也显示，维生素D和钙在大肠腺瘤发生、恶性转化和进展中起着预防作用，尤其是对于女性和左侧结直肠癌患者，补充维生素D和钙可获得额外的获益[15]。然而，Song等[16]发现，每日是否补充维生素D(2000 U)与成人的结直肠癌前病变风险无关，分析其原因可能纳入人群的年龄偏大(该研究纳入人群为50岁以上的男性及55岁以上的女性)有关。

本研究也存在一定局限性。本研究合并低级别及高级别上皮内瘤变组的样本量较小，因此应进一步扩大样本量研究。另外，本研究为观察性研究，而不是病例对照研究，尚不能说明结直肠腺瘤及上皮内瘤变与血清维生素D缺乏之间的因果关系。

综上所述，腺瘤型结直肠息肉及合并上皮内瘤变者的血清1,25(OH)2D3水平较低，血清1,25(OH)2D3水平降低可能是结直肠腺瘤及上皮内瘤变的危险因素。进一步探讨补充维生素D在预防结直肠腺瘤发生及癌变过程中的作用，对于预防结直肠肿瘤的发生有重要的意义。