山药对2 型糖尿病慢性低度炎症影响的研究进展

何晶晶 ，庞书勤 ，蔡秀群 ，郭淑芬 ，陈淑丽 ，潘瑞清

1.晋江市医院晋南分院，福建晋江 362200；2.福建中医药大学，福建福州 350000；3.晋江市医院，福建晋江 362200

2 型糖尿病是一种复杂疾病的原型，受遗传和环境因素的影响[1]，主要病理原因是胰岛素抵抗、与高血糖相关的胰岛素分泌不足、胰岛β 细胞功能障碍，肾葡萄糖转运紊乱[2]，另外胰岛素抵抗、器官对胰岛素的敏感性下降、脂肪、蛋白质、水、电解质紊乱都是其主要发病原因， 是一种主要临床症状为血糖超标的代谢性紊乱疾病[3]。 人体长期处在高血糖状态，引起血管内皮的损伤，诱发血管壁发生炎症反应，进而对身体各器官造成损害[4]，导致血管病变，包括视网膜病变、微血管病变、肾病、心脑血管病变等[5]，晚期糖基化终产物的产生，促炎症微环境的形成，以及氧化应激的诱导，导致动脉粥样硬化在糖尿病患者中比非糖尿病患者更常见， 糖尿病会使20~65 岁的人患中风的风险增加5 倍以上[6]。2019 年，国际糖尿病联合会糖尿病地图集第九版显示，20~80 岁间的糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者人口基数约占人口总量的9%左右，且据推算随着时间的推移，该基础还会逐年上升，至2045 年预计会突破7 亿人口。 在我国DM 患者人数世界排名第一， 总人数为1.164 亿，另外，中国也是老年糖尿病人数最多的国家，最新统计结果表明，国内老年DM 患者约有3 500 万患病群体， 且随着时间的增长， 2045 年该数据预计会突破到7 800 万以上， 我国糖尿病患者以2 型糖尿病为主，占90.0%以上，糖尿病相关医疗支出中国位居世界第二，大约为1 090 亿美元[7]。老年人占糖尿病患者总比例的大多数， 衰老最公认的影响之一是免疫功能的下降，自然杀伤(NK)细胞活性低，胸腺逐渐退化，免疫T 细胞数量减少，免疫反应减少，炎症前期水平升高，这种不平衡，通常被称为“免疫增敏”，说明老年人对疾病的高度易感性[8]。 分析原因主要是由于老年患者的机体器官相对较为退化，整体的免疫能力较低，因糖尿病诱导的炎症反应极易扩散，诱发其他感染，而感染又会反过来加重患者病情， 这也是糖尿病患者预后效果不理想的主要原因[9]。

1 2 型糖尿病与炎性反应

近年来认为，2 型糖尿病与慢性炎症标志物的表达增加有关，巨噬细胞介导因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），这些促炎细胞因子的升高已在糖尿病中得到证实， 炎症被认为是1 型和2 型糖尿病及其继发性并发症病理生理学的关键因素[10]。 2 型糖尿病胰岛素抵抗导致血脂和葡萄糖稳态的发生变化， 血清炎症标志物水平高于1型糖尿病患者，易导致全身炎症[11]。 目前国内外专家共识表明，2 型糖尿病被认为是一种慢性、低度、亚临床性的炎症性疾病， 其机制现在被认为是由炎症细胞因子驱动的胰岛素信号传导阻滞[12]，其可以通过改善炎症状态来降低胰岛素抵抗，以此来获得降低血糖的效果。葡萄糖代谢异常的患者常伴有肠道菌群失衡。 一方面，革兰氏阴性菌增加，脂多糖（LPS）产量增加。 当LPS 进入人体后，产生多种炎症因子，从而导致机体出现炎症反应，并引起全身性的慢性低度炎症。 另一方面，产生丁酸盐的细菌减少，这降低了胰岛素敏感性，增加了炎症，并保护肠黏膜的屏障功能。 进而诱发糖尿病的发生发展[13]。 2 型糖尿病的炎症和其他感染性及自身免疫性炎症存在本质性的区别，其没有典型的症状，如发红、肿胀、发热和疼痛等。 其是一种非特异性的慢性亚临床炎症，临床中患者的主要表现如下：一些非特异性因子水平升高。 炎症因子主要通过IKK/NF-kB、JNK、SOCS等途径抑制胰岛素信号转导， 并将胰岛素受体底物的合成和表达均给予降低。 因此，临床中治疗2 型糖尿病患者的方式为：将患者体内炎症因子的表达进行降低，从而将胰岛素信号通路的影响进行抑制[14]。我国的流行病学统计结果指出， 目前国内约有80%以上的2 型糖尿病患者体内均存在不同程度的炎症反应， 经细胞检验可以发现患者脂肪或肌肉中， 均会存在不同程度的炎症细胞浸润或 IL-6、C 反应蛋白（CPR）阳性表达[15]。IL- 6、CRP 是与胰岛β 细胞功能异常有关炎症因子中较经典的炎性因子[16]。 IL（interleukin）是一类在白细胞和免疫细胞间相互作用的淋巴因子，相关研究指出，当机体中出现IL-6 时，将会刺激机体的肝脏分泌高敏C-反应蛋白等急性时相蛋白，从而增加胰岛素抵抗，增加体内炎症因子的数量。 肥胖群体体内出现IL-6 的概率明显更高，因该炎症因子主要由脂肪分泌，IL-6 会刺激机体中的 Fas 基因转录， 从而损伤 β 细胞，IL- 6 指标越高则β 细胞的损伤程度越明显[17]。 另外，还有研究表明，人体中IL- 6 指标上升，还能降低胰岛素敏感度，影响其受体信号传导，影响葡萄糖转转运速率，从而抑制脂肪的合成[18]。 当患者血糖指标超标时，胰岛β 细胞会受到相应的刺激，并将分泌大量IL- 6，炎症过程可诱导肝脏合成各种急性时相蛋白，如CRP 和血清铁蛋白，这些蛋白被认为在胰岛素抵抗中起着重要作用[19]。 CRP是炎症反应的主要蛋白，主要源自肝脏，属于一种非特异性炎症标示物，IL-6、IL-1β 均能有效调控其转录过程，两者在共同作用下，将参与机体的细胞介导途径，将机体部位发生潜在的损伤， 从而导致机体发生慢性炎症反应[20]。此外，根据最近的数据，CRP 不仅是一种急性时相蛋白，而且是动脉粥样硬化的中介物，可作为心血管疾病(CVD)的标志，提示CRP 的持续增高可增加2型糖尿病并发心血管疾病的风险[21]。

Substituting Eq.(17)into Eq.(16),the dynamics coupling relationship between the active and passive joints can be obtained as follows:

2 山药的应用

2.1 山药应用的理论依据

美国糖尿病协会、 糖尿病营养研究组以及欧洲糖尿病协会建议膳食纤维的摄入量最高可达50 g/d，我国中华医学会推荐的膳食纤维摄入量为20~35 g/d， 膳食纤维可减轻全身低度慢性炎症、 缓解糖脂代谢紊乱[22]。结合低脂肪、 高纤维饮食和增加体力活动的生活干预方式，可以使患糖尿病的风险在3 年内降30%~60%[23]。饮食因素是管理和预防2 型糖尿病的首要因素， 积极有效的饮食教育可以预防糖尿病及其并发症的发生[24]。山药为薯蓣科植物又名薯蓣、 怀山药等， 人类自古食用，是我国传统的药食同源性植物，首载于《神农本草经》，被其列为上品，谓山药“味甘温，补虚羸，除寒热邪气；补中，益气力，长肌肉；久服耳目聪明，轻身，不饥，延年”[25]。山药在世界各地普遍用于治疗各种疾病，特别是2 型糖尿病，其块茎具有较高的营养含量，平均粗蛋白含量7.4%，淀粉含量75%~84%，维生素C 含量13.0~24.7 mg/100 g[26]。 山药的升糖指数较低，摄入人体后在肠胃道中的存留时间较长，吸收利用率并不明显，合成葡萄糖的速率较慢，血糖峰值较低，因此能够有效降低餐后血糖[27]。

公办高校教师队伍数量庞大，力量雄厚，资源丰富，不同专业的人才较多，整体呈现精而多的状态。民办高校教师队伍发展参差不齐，发展较好的民办高校可以聘请到一些在公办高校优秀的老师来兼职，提高本校的教学能力及科研水平；发展较差的民办高校因没有强吸引力的报酬，无法招收到优秀的教师人才，外聘人员也多是离退休人员，整体师资水平较低而且专业布局不够全面。

山药具有抗氧化、抗真菌、抗突变、抗衰老、增强机体免疫力、降糖和调整肠道菌群等药理作用，其提取物对大肠杆菌、 铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌有明显的抗菌活性[28]。 山药多糖可增强体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫功能；山药多糖具有降血糖作用，同时能增加胰岛素敏感性、改善胰岛素信号转导通路[29]；山药多糖具有调节胃肠道、预防结肠癌、促进胃排空等多种功能，其主要通过增强机体免疫、调节炎症介质表达及相关激素的酶活、维护肠道屏障结构的完整性，达到调节肠道菌群的作用[30]。 多糖是由数量10 个以上的相同或不同种类的单糖分子通过糖苷键聚合脱水形成的含酮基或醛基的多羟基衍生物，以纤维素、淀粉、果胶等的形式存在于植物体内， 以多糖作为活性物质的天然药物，具有多途径、多靶点、多向性、不良反应小的药理优点，能够通过多种机制、多环节作用于糖尿病[31]。山药块茎含有薯蓣皂苷、薯蓣皂素、尿囊素、胆碱和蛋白质等功能性成分， 薯蓣皂苷是山药块茎中的主要贮藏蛋白， 约占块茎可溶性蛋白质含量的85%。 在过去的20年里，许多研究表明，薯蓣皂苷在体内外都具有生物活性，包括酶、抗氧化、抗高血压、免疫调节、凝集素和气道上皮细胞保护活性[32]。 现代药理学研究证实薯蓣皂苷还具有脱敏、抗炎、降脂、抗肿瘤、保肝、抗病毒等作用[33]。

2.2 山药的抗炎功效

山药作为一种较为常用的扶正药物， 因其活性物质为多糖，通过多糖调节机体的免疫，从而进一步促进患者内皮系统的吞噬功能，增强机体的细胞杀伤能力，为免疫因子的分泌提供调节作用， 进而促进机体免疫功能的调节。 磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱等磷脂类物质在人体中主要发挥提高机体免疫力的作用， 而磷脂酰胆碱在山药中的成分高达60%， 溶血磷脂酰胆碱的含量占11%，因此提高免疫功能效果明显[34]。 山药中的另一种主要活性物质为山药尿囊素，属于尿酸衍生物，该物质在人体中的作用为修复受损组织， 帮助伤口愈合等。 有研究证实，山药多糖和人体中的多种有害菌均处于中度敏感现象，能够有效抑制有害菌的增殖，由此可以发现山药不仅能够帮助受损组织恢复， 对人体中的有害菌还有明显的抑制效果[35]。 Kim 等[35]研究中指出山药提取液(EDR)能抑制 IL-1β、IL- 6 和 TNF-α 的产生，从而降低促炎细胞因子水平，提示EDR 可能是治疗免疫性疾病的一种有效的免疫调节剂。 相关学者重点分析了薯蓣皂苷的抗炎机制， 该团队指出薯蓣皂苷发挥良好的抗炎效果可能是通过阻断NF-κB 信号通路来实现的[36]。 于连等[37]对山药做了大量研究，发现山药有抗炎、扶正固本、增强免疫的作用，可以调节菌群失调白兔肠黏膜分泌型免疫球蛋白A（slgA）及IL-2、IL- 6变化，促进肠道菌群恢复平衡，达到免疫调节作用[38-39]；能减轻肠道炎症，提高溶血素水平、slgA 和粒细胞集落刺激生物因子含量， 降低 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 含量，提高机体免疫能力，是理想的中药微生态调节剂[40]。 彭啸宇等[40]学者研究中，制作脑梗死大鼠模型，并将山药多糖应用于该模型， 发现应用后大鼠的梗死面积显著减少，分析其作用机制，主要为山药多糖可以将神经元细胞凋亡给予抑制， 改善脑组织抗氧化能力及抑制炎性细胞因子过度表达有关。

2.3 山药对2 型糖尿病慢性低度炎症的影响

Singh 等[41]研究证实口服山药能使得糖尿病患者血清炎症标志物IL- 6、CRP 及转化生长因子-β 水平明显降低，可改变细胞因子和生长因子环境，降低糖尿病肾病患者肌酐清除率， 亦可通过抑制N-乙酰-β-D 葡萄糖苷酶而具有抗糖尿病作用。 神经损伤和糖尿病性神经病理性疼痛可由多种病理原因引起， 如醛糖还原酶活性升高、血管紧张素转换酶活化、促炎等。 研究表明，薯蓣科植物对这些病理因素具有潜在的抑制作用，研究表明薯蓣（山药）具有抗炎特性，可抑制糖尿病小鼠血清醛糖还原酶活性的增加， 具有降低TNF-α 和IL- 6 蛋白水平的作用，对糖尿病大鼠周围神经病变具有治疗作用[11]。 有相关研究指出，山药多糖可以将糖尿病小鼠模型的血糖给予降低， 同时可以降低肝脏匀浆中丙二醛含量。 这也表明多糖山药可以改善免疫器官并增强免疫效果[42]。 陈利平等[43]研究健脾益气方药（由黄芪、党参、白术、山药、砂仁、甘草等组成）对2 型糖尿病气虚证糖尿病患者炎症介质的影响， 其研究结果显示，健脾益气组经治疗后，患者的血糖、CRP、IL-6 以及血清胰岛素水平显著低于阿司匹林组， 胰岛素敏感性显著高于阿司匹林组。 谢红艳等[44]研究得出益气养阴、活血法的中药复方（由人参、黄芪、山药，山茱萸、地黄、天花粉、丹参、大黄等组成）在某种程度上，其可以降低糖尿病血管疾病患者的CRP 和IL-6，并有效改善血管炎症、胰岛素抵抗以及糖脂代谢。

3 总结与展望

近年来， 山药在印度和中国的传统医药体系中得到了广泛的应用。 饮食疗法是糖尿病治疗的五架马车之一，且山药的单方制作简单，更便于患者进行自我饮食管理。 今后可从以下两方面开展深入研究: ①未病先防，探讨2 型糖尿病发生前，山药如何通过抑制炎性因子水平、 增强免疫等影响疾病的发生发展; ②既病控制，探讨2 型糖尿病生成后，山药是如何通过保护肠黏膜、阻止细菌移位、控制慢性低度炎症，从而达到控制血糖、 改善炎症状态， 预防并发症及感染性疾病的发生。总之，通过对山药所含活性成分的不断研究，并通过药理试验及开展更多的临床随机对照研究， 为中医食疗在2 型糖尿病的运用中提供切实可行的理论依据。