沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔对老年慢性心力衰竭患者心功能、血管内皮功能及神经内分泌因子的影响

王宏娟 陶启乐

(1南阳医学高等专科学校第一附属医院心内科，河南 南阳 473000；2南阳市中心医院心内科)

慢性心力衰竭(CHF)是由各种心脏病引起心室舒缩功能障碍的一种临床综合征，具有高发病率及高病死率的特点〔1〕，且CHF患者病程长，机体耐受力、免疫力差，临床常采用强心剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻断剂等进行常规治疗，尽管治疗方案不断优化，但远期疗效始终欠佳，患者再住院率高、生活质量低的问题仍未能很好解决〔2,3〕。沙库巴曲缬沙坦为首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，可同时发挥两种抑制效果，具有排钠利尿、舒张血管双重作用，还可预防、逆转心肌重构〔4〕。相关研究显示，沙库巴曲缬沙坦与ACEI类药物相比，对心力衰竭的临床疗效更好，能减轻患者症状、改善心功能、降低再住院及死亡发生风险〔5,6〕。尽管研究证实将CHF患者的ACEI药物替换成ARNI仍能进一步降低心血管或其他终点事件发生率〔7〕，但因习惯和认知问题，目前国内外ARNI使用率不高，且其作为心衰药物在我国上市时间尚短，关于其应用报道较少。本研究旨在探究沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔对老年CHF患者心功能、血管内皮功能及神经内分泌因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2019年12月南阳医学高等专科学校第一附属医院CHF患者80例。纳入标准：(1)临床表征符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》〔8〕诊断标准；(2)年龄60～80岁；(3)纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)为Ⅱ～Ⅳ级；(4)左心室射血分数(LVEF)≤40%；(5)治疗配合度高。排除标准：(1)排除急性心力衰竭、急性心肌梗死、肺梗死、先天性心脏病者；(2)合并严重肝肾功能损伤、自身免疫性疾病、恶性肿瘤者；(3)合并严重认知功能障碍或精神疾病者；(4)合并入院前发生严重感染者；(5)近1个月有β-肾上腺素受体阻滞药、ACEI等药物治疗史；(6)对本研究药物过敏或存在药物配伍禁忌者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，入组患者均知情并自愿签署同意书。按随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组40例。两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 两组入院后即采集基线临床数据，行血常规、心肌酶谱等检查，均遵医嘱进行血压、血脂、血糖控制，调节水电解质平衡，对各临床症状、感染和并发症对症治疗，监督饮食与训练。对照组予以酒石酸美托洛尔片(25 mg，阿斯利康制药有限公司，批准文号：H32025391)，空腹服用，初始剂量为6.25 mg/次，2次/d，视临床情况每1 w增加一次剂量至6.25 mg，2次/d，最大剂量一次不超过100 mg；呋塞米(20 mg，上海朝晖药业有限公司，批准文号：H31021074)，20 mg/次，1次/d；地高辛片(0.25 mg，上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：H31020678)，0.25 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上增加沙库巴曲缬沙坦片(50 mg，Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，批准文号：J20190001)，空腹服用或与食物同服，初始剂量为100 mg/次，2次/d，后根据患者耐受情况于2～4 w倍增1次，使剂量达200 mg/次并维持次剂量，2次/d。两组均连续治疗3个月。

1.3观察指标 (1)心功能。分别于治疗前后采用超声心动图检测左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。(2)血管内皮功能。于治疗前后使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)水平以评估血管内皮功能。血样要求采集患者清晨空腹外周静脉血5 ml，离心分离血浆于-20℃保存待测，操作严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒均购自上海酶联科技生物有限公司。(3)神经内分泌因子。于治疗前后检测血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血管紧张素(Ang)Ⅱ、醛固酮(ALD)及血清肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。采集空腹外周静脉血5 ml，离心分离血浆于-20℃保存待测，NT-proBNP、TNF-α采用ELISA，AngⅡ、ALD采用放射免疫分析法(RIA)，试剂盒均购自上海酶联科技生物有限公司，操作严格按照试剂盒说明书。(4)不良反应。观察并记录治疗期间药物不良反应发生情况。

1.4疗效评价 疗效参考治疗前后NYHA及临床症状改善情况进行三级评价。显效：临床症状完全或显著缓解，NYHA恢复至Ⅰ级或较治疗前提高1～2级；有效：临床症状明显缓解，NYHA较治疗前提高至少1级；无效：临床症状无明显缓解或加重，NYHA无改变或下降。临床总有效率为显效率、有效率之和。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件，计量资料均符合正态分布且方差齐，行独立样本t检验或配对t检验；计数资料中无序分类资料行χ2检验，有序分类资料行Z检验。

2 结 果

2.1临床疗效 观察组临床疗效(显效19例，有效17例、无效4例)显著优于对照组(显效12例、有效17例、无效11例；Z=4.291，P=0.038)，观察组临床总有效率〔36例(90.00%)〕显著高于对照组〔29例(72.50%)；χ2=4.021，P=0.045〕。

2.2心功能 治疗前，两组LVEF、LVESD、LVEDD差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVESD、LVEDD均较治疗前明显降低，LVEF则较治疗前明显增高(P<0.05)，且观察组上述心功能指标改善程度均显著大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后心功能比较

2.3血管内皮功能 治疗前，两组血清NO、NOS、ET、CGRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清NO、NOS及CGRP水平均明显升高，血清ET水平则明显下降(P<0.05)，且观察组较对照组上述四种血管内皮功能指标改善程度更显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.4神经内分泌因子 治疗前，两组血浆NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血浆NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平均明显降低(P<0.05)，且与对照组相比，观察组血浆NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平更低(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后神经内分泌因子水平比较

2.5安全性评价 两组均无因严重药物不良反应而中断治疗者。治疗期间，观察组不良反应总发生率(25.00%，头痛/眩晕、消化道不适各3例，低血压、水肿各2例)较对照组(17.50%，头痛/眩晕2例，低血压、水肿各1例，消化道不适3例)高，但差异无统计学意义(χ2=0.672，P=0.412)。

3 讨 论

CHF可由心肌梗死、心肌炎等导致心肌结构与功能改变，表现为心室泵血功能下降，为多数心血管疾病终末阶段，随年龄增长发病率逐渐升高，预后差、死亡率高〔9〕。目前CHF尚无治愈方法，但可经系统干预延长寿命，降低患者再住院及死亡风险，药物治疗为基础干预手段。

研究认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)异常激活在CHF发展中作用重大，两系统过度兴奋将促进心肌重塑，加重临床症状〔10〕。心衰发生时，肾血流量随心排血量降低而降低，RAAS被激活，上调Ang Ⅱ、ALD表达，不仅加重全身水钠潴留，还将启动心肌和组织重塑，加速心功能恶化〔11〕；同时利钠肽(NP)系统被激活，上调心房钠尿肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)表达，二者结合激活NP受体，促进环磷酸鸟苷(eGMP)生成，进而可舒张血管、排钠利尿，抑制肾素和ALD分泌，具有抑制心肌血管重构、细胞凋亡等保护作用〔12〕，但脑啡肽酶(NEP)将促进ANP、BNP降解，阻断NP系统的心血管保护作用〔13〕。ARNI代表药物沙库巴曲缬沙坦是由NEP抑制剂(NEPI)沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)按比例结合的盐复合物，NEPI可增强NP活性发挥有利作用，ARB可抑制Ang Ⅱ减少不利作用，通过两种途径发挥排钠利尿、舒张血管、减轻心肌重构等作用〔14〕。本研究提示沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔可有效增强老年CHF患者心功能。

血管内皮功能障碍参与CHF发展，可通过外周效应增加全身外周阻力、降低血流量和顺应性，增加心脏负荷，损害心功能，可能作为CHF病情进展恶化的重要指标〔15〕。NO可调节并维持血管内平衡，其舒张血管作用，NOS则可调节NO产生，二者异常将造成血管内皮功能紊乱，无法正常维持血管舒张功能〔16〕；CGRP可增强局部血管张力维持全身循环稳定，与ET相互拮抗〔17〕。内皮细胞受损时，NO、CGRP水平下降，ET则上调，将进一步加重血管内皮功能失衡，促进CHF进展〔17〕。本研究提示沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔对老年CHF患者血管内皮功能具有改善作用。

神经内分泌因子水平增高将激活相关神经系统，加速CHF进展〔18〕，因此，纠正神经内分泌因子表达对改善患者预后具有积极意义。NT-proBNP由心室细胞分泌，其表达水平与心衰程度呈正相关，为心力衰竭病情程度及预后的评价指标；血浆Ang Ⅱ、ALD水平则可反映神经内分泌系统活性〔19〕，高水平Ang Ⅱ、ALD将增加血管张力、心肌耗氧，诱发细胞凋亡，并增加水钠潴留和血管负荷〔20〕；TNF-α在CHF急性期时和慢性期分别通过NO非依赖和依赖性通路调节心血管功能，TNF-α增加将降低构成型NOS mRNA表达，增加诱生型NOS表达，降低NO半衰期，促进心脏NO合成，降低心肌收缩力，并参与心肌细胞凋亡〔21〕。本研究提示沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔对老年CHF患者神经内分泌因子具有调节作用，可降低血浆NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平，从而发挥疗效。另外，本研究表明增加沙库巴曲缬沙坦并不增加不良反应发生风险，二者联用安全性好。