《中国药典》2020 年版收载的含雄黄的中药制剂质量标准探讨

朱 华，杨雯琪，黄飘玲，韦安达

（广西中医药大学，南宁 530200）

雄黄是中国传统矿物药，为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主要成分为二硫化二砷（As2S2），含有少量三氧化二砷（As2O3）和五氧化二砷（As2O5）［1］。辛，温；有毒，归肝、大肠经，有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的作用，可用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾［2］。雄黄在中药方剂中应用广泛，但由于有较强的毒副作用，且常见报道其制剂引起不良反应［3］，其制剂的安全性和科学性存有争议，影响了人民群众的用药安全，阻碍了中医药走向世界。通过整理《中国药典》2020 年版收载的中药制剂含雄黄的含量、每日最大口服剂量和质量控制标准情况，探讨含雄黄的中药制剂质量标准控制项目，为含雄黄的中药制剂安全用药提出建议。

1 含雄黄的中药制剂的处方情况

《中国药典》2020 年版一部中收载了37 种含雄黄的中药制剂［2］，表1 分别对37 个品种雄黄中药复方制剂的处方总量、含雄黄的量、处方含雄黄百分比、雄黄每日服用量进行统计，其中儿科专用品种有7 个，分别是七珍丸、小儿化毒散、小儿至宝丸、小儿惊风散、小儿清热片、牛黄抱龙丸、牛黄镇惊丸，在“用法与用量”项下明确了小儿的用药剂量有11 个品种，分别是牛黄消炎片、牛黄净脑片、安脑丸、医痫丸、速效牛黄丸、痧药、安宫牛黄丸、安宫牛黄散、局方至宝散、六应丸、克痛痧胶囊。

从表1 和图1 可以看出，《中国药典》2020 版一部收载含雄黄的37 个中药复方制剂中，只有13 种雄黄中药复方制剂每日最大使用量在0.05~0.1 g，其中小儿用药小儿惊风散、小儿清热片和牛黄抱龙丸中雄黄每日最大服用量都超过国家标准规定的上限，牛黄净脑片和安脑丸的每日最大服用量超过670 mg，郁金银屑片每日最大服用量为540 mg，复方牛黄消炎胶囊每日最大服用量为400 mg，常用药牛黄解毒片、牛黄解毒软胶囊和牛黄解毒胶囊每日最大服用量为300 mg，牛黄解毒丸为305 mg，同时还有4 个品种为局部使用，六应丸和速效牛黄丸未列出处方用量，无法计算用量，用药安全风险较大。

2 含雄黄的中药制剂标准质量控制项目情况

根据《中国药典》2020 年版一部，对雄黄中药复方制剂的37 个品种的制法和质量标准控制项目进行统计，主要包括制法项下是否明确雄黄为水飞法炮制，鉴别、砷限量检查、二硫化二砷含量测定和注意事项见表2。

从表2 可以看出，37 个品种中，鉴别项下有7 个品种为无鉴别，牙痛一粒丸为理化鉴别，其余都是显微鉴别；限量检查项下有11 个品种进行了砷斑颜色限量检查；含量测定项下只有克痛痧胶囊进行与As2S2有关的含量测定；注意事项下有10 个品种没有提示内容，其中18 个雄黄每日最大服用量超过100 mg 的品种中，有4 个没有提示内容，分别是小儿惊风散、小儿清热片、牛黄抱龙丸、局方至宝散；在提醒的注意事项下，对孕妇的提醒较多，其中孕妇禁用（服）的有15 个品种，孕妇忌服的5 个品种，孕妇慎用的有4 个品种。

3 讨论与建议

2020 版《中国药典》规定雄黄炮制的方法为水飞法，但是水飞法的加水量、温度、操作次数会影响雄黄中As2O3的含量［4］。姜泓等［4］通过正交试验对雄黄水飞法炮制工艺进行了研究，认为15 倍水，水飞8 次，40 ℃干燥下As2O3的溶出量最少；张伟等［5］则根据雄黄3 年内工业生产情况，以及考察不同批次产品稳定性为基础，采用砷盐检测法与雄黄含量测定方法，认为水飞法制备雄黄粉的最佳生产工艺为打浆加水量为雄黄的8 倍，板框水洗温度为60~70 ℃，5 次，减压干燥温度为60 ℃。目前《中国药典》尚未对雄黄的炮制工艺进行细化规定，不同企业生产的产品存在质量差异，而且工业生产和实验室考察雄黄炮制方法有一定的区别，应根据工业生产的实际，细化雄黄的炮制工艺。

由于对雄黄毒性认识的加深，雄黄可溶性砷在肠道菌群的作用下砷形态为AsIII 和AsV［6，7］，《中国药典》2020 年版收载的雄黄的检查方法，由2015 年版酸碱滴定测定含砷量变为使用液相色谱-电感耦合等离子体质谱联用仪测定，要求含三价砷和五价砷的总量不得过7.0%，《中国药典》2020 年版中有18个含雄黄的中药复方制剂每日雄黄口服用量超过国家标准规定的上限（100 mg）雄黄中药制剂，但只有7 个中药制剂质量标准中有雄黄的限量检查项，砷斑颜色检查，而进行As2S3含量测定的只有克痛痧胶囊。每日雄黄口服用量低于300 mg 的雄黄中药制剂都没有对砷的限量检查。复方牛黄消炎胶囊和暑症片每日雄黄口服用量分别为400 mg 和342 mg，其质量标准也没有对砷的限量检查。建议对于每日雄黄口服用量超过200 mg 的中药复方制剂质量标准中增加三价砷和五价砷的限量测定，雄黄日服量超过100 mg 的中药复方制剂应增加As2S2含量测定。

砷元素具有蓄积作用，长期或大量服用雄黄可能引起慢性砷中毒。有研究表明，连续服用雄黄2~3 月可导致肾脏毒性和肝毒性［8］，大鼠灌服雄黄后摄入的砷几乎在所有组织器官中都有分布，其中砷在血液中的蓄积量最高，其次肝、肾、脾、肺、心脏和胫骨等存在蓄积［9］。临床常见不合理服用雄黄的复方制剂而使患者产生不良反应［10-13］，对于含雄黄的中药复方，注意事项下应说明“本品含雄黄，不宜久服、多服”。

为了确保用药安全，建议对处方含雄黄的量超过10% 的中药复方，如红灵散、局方至宝散、痧药等，增加含三价砷和五价砷的总量的限量测定。对于一些中药保护品种，没有公布处方，不便于公众用药，建议公布处方总量和毒性药物成分的含量。

4 小结

雄黄作为传统药物在中国使用了上千年，其复方制剂在《中国药典》中收录也较多，但绝大多数没有做过安全性评价，为了促进雄黄及其中药制剂现代化、国际化的进程，在理论上修改注意事项只是一时之计，不仅仅要增加限量检查和含量测定，还需要进行雄黄中药制剂的最大急性毒性试验和长期毒性试验，以求精准地控制其给药剂量，安全指导用药，这样才能推进雄黄及中药复方制剂走向国际化。