中医药防治代谢综合征血管内皮损伤研究现状

陈 恂,燕晓茹,刘 晶,姚玉璞,张立平

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078;3. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

代谢综合征是以肥胖、高血压、高血糖、血脂紊乱等多种危险因素聚集的一组复杂临床症候群[1]，也是2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢性疾病的病理基础，其中动脉粥样硬化等心脑血管疾病以其较高的病死率，严重威胁人类的生活健康[2-4]。2019年流行病学调查显示，代谢综合征在我国的发病率为33.6%。而随着代谢综合征发病率的上升，心脑血管疾病的发病率也成倍增加[5-6]。这严重影响了我国人民的健康水平和生存质量，为国民经济带来沉重负担。因此，早期干预代谢综合征及其相关病变刻不容缓。血管内皮损伤在代谢综合征的发生发展中较为普遍,由于其发病机制复杂,目前业内尚无有效的防治方案,严重影响着代谢综合征患者的健康。中医药防治代谢综合征血管内皮损伤在临床上已有应用,具有抗炎、抗氧化、调节血管活性因子、改善血管舒张功能的作用,值得重视及开展进一步深入的研究，本文综述近15年相关文献，供大家讨论。

1 代谢综合征血管损伤概述

血管内皮损伤是心脑血管疾病的始动环节[7]。血管内皮细胞(vascular endothelial cells, ECs)位于血管的内表面，在调节血管内皮功能和维持稳态方面起着至关重要的作用[8]。代谢综合征往往伴有血管内皮损伤，代谢综合征可造成体内高糖高脂状态，诱发氧化应激反应，产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，增加血管细胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)的表达和炎症因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的含量，进而导致微血管和大血管损伤[9-11]。研究显示，高糖高脂饮食饲喂小鼠可诱发炎症反应，造成血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子升高。此外，还能升高内皮素-1(endothelin-1, ET-1)，降低一氧化氮(nitric oxide, NO)，造成血管内皮功能障碍[12]。

ET-1是一种由21个氨基酸组成，正常生理条件下由血管内皮细胞产生和释放的内源性血管收缩肽[13]。ET-1的增加是心血管疾病发生的重要致病因素[14]，可与细胞间黏附因子、炎症细胞因子一同造成动脉粥样硬化[15]。新近一宗横断面研究发现：与非代谢综合征患者相比，代谢综合征患者血清ET-1的水平显著升高(P<0.05)。且ET-1水平升高是血管功能紊乱及血脂异常的独立危险因素[16]。NO是一种重要的血管信号分子，通过eNOS将L-精氨酸转化为瓜氨酸而内源性合成的，能松弛血管壁，在调控血管功能和调节血脑屏障中起重要作用[17]。其生物活性和/或生物利用度降低是内皮功能障碍的主要原因，也是心血管疾病和2型糖尿病的早期危险因素[18]。eNOS催化NO生成障碍可造成内皮功能受损[19]。新近研究发现，代谢综合征相关的血管内皮损伤伴随eNOS磷酸化水平降低，通过改善eNOS磷酸化水平，提高NO的含量，可以改善代谢综合征血管内皮损伤，提示eNOS磷酸化障碍是导致内皮功能受损的潜在因素[20]。

然而，对于代谢综合征的治疗，目前尚无统一、确切的治疗方案,因此早期干预血管内皮功能损伤,或许将成为延缓代谢综合征患者动脉粥样硬化风险及其并发症的关键[21]。在临床上，中医药在代谢综合征的治疗中有广泛应用。已有一些研究表明中医药对于代谢综合征血管内皮损伤的防治亦有成效。

2 代谢综合征中医认识

中医认为脾虚肝郁证贯穿代谢综合征的发生发展，相关论述颇多。诚如《素问·经脉别论篇》曰：“食气入胃,散精于肝,淫气于筋……饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”饮食精微的输布主要依赖脾之运化和肝之疏泄功能共同完成。肝脾运化疏泄正常，则饮食经脾胃消化吸收后，输送到肝，依靠肝的疏泄作用，将水谷精微转化为各种人体所需的营养物质。因此当肝脾运化疏泄功能失常时，则出现气机紊乱，而发生代谢异常。可见，中医认为肝脾功能系统在物质代谢过程中起到基石作用。《素问·奇病论篇》指出：“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所发也。此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”新近一项纳入1 733例代谢综合征的中医证候显示，最常见证候为脾虚肝郁证(53.6%)，其次为肝肾阴虚证(25.6%)、肝郁化火证( 14.9%)、湿热壅滞证(5.9%)[22]。说明了脾虚在物质代谢紊乱相关疾病的转归中起到了关键作用。

3 代谢综合征血管损伤研究现状

目前，关于中医药防治代谢综合征血管内皮损伤的研究主要分为中医药单独防治、中西医联合防治、中药单体防治三部分。

3.1中医药单独防治

3.1.1临床研究 王丽[23]予30例MS患者清眩方(黄芪、黄精、炒白术、川芎、天麻、半夏、肉桂 、泽泻、三七粉)，另30例MS患者予二甲双胍对照。治疗6周后发现中药组较二甲双胍组能更明显降低血清TNF-α、IL-6，改善炎症反应。魏爱生等[24]予46例MS患者茵陈五苓散治疗3个月，治疗前后对比发现，清热泄浊健脾之功的茵陈五苓散可明显降低MS患者血清CRP、TNF-α、IL-6。提示中医药单独使用在改善代谢综合征患者炎症指标方面有效。肱动脉舒张功能是临床常用的内皮功能评价指标，代谢综合征患者肱动脉舒张功能明显降低。一项纳入56例MS患者的RCT显示，中药健脾清化方治疗2个月较安慰剂相比，不仅能明显降低血清ET-1，升高血清NO，还能明显改善肱动脉舒张功能，提示具有血管保护作用[25]。临床研究表明，中医药单独使用可改善代谢综合征患者炎症状态，缓解血管内皮功能障碍。

3.1.2实验研究 陈丽如等[21]通过高盐高脂高糖饲料饲喂SD大鼠制备代谢综合征动物模型，予柴芪汤(柴胡、黄芪、枳壳、白术、三七)灌胃8周，与MS模型组相比，中药组能明显降低血清细胞黏附因子VCAM-1、ICAM-1的水平，炎症因子TNF-α、IL-6的水平和血管组织炎症蛋白NF-κB的表达。赵敏等[26]、余海滨等[27]通过高脂饮食诱导制备代谢综合征动物模型，予代谢安(人参、川芎、僵蚕、淫羊藿、大黄、葛根)灌胃8周，较模型组能降低血清TNF-α、IL-6的水平，还能减少血管内膜增厚，降低胶原纤维面积。张艳钦[28]研究证明，黄连温胆汤可明显降低高糖高脂高盐饮食诱导的代谢综合征模型大鼠的血管内皮厚度，具有保护血管内皮的作用。梁毓源等[29]通过高果糖饮食诱导制备代谢综合征动物模型，予麝香保心丸(麝香、人参、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片)灌胃1个月治疗，证实能明显升高血清NO，升高组织中eNOS的表达。李勇[30]通过高脂饮食诱导联合链脲佐菌素腹腔注射制备代谢综合征动物模型，予生芪颗粒(黄芪、生地、红花、黄连、葛根、虎杖)灌胃12周，能明显降低血清ET-1的含量和组织ET-1的表达。实验研究表明，中医药单独使用可降低MS动物模型炎症指标和细胞黏附因子，增高血清和组织NO、eNOS的表达，降低ET-1的表达，并改善因代谢综合征造成的血管内膜增厚和胶原纤维增多的血管病理改变。

3.2中西医联合治疗

3.2.1实验研究 刘淑玲[31]通过高脂饮食诱导制备代谢综合征动物模型，予祛痰活血方(陈皮、半夏、茯苓、桃仁、红花、川芎、当归、赤芍、生地)联合立普妥灌胃8周，较单纯立普妥治疗相比，能明显降低血清TNF-α、IL-6水平。

3.2.2临床研究 程灿等[32]予77例MS患者参芪降糖颗粒(人参、五味子、黄芪、山药、地黄、覆盆子、麦冬、茯苓、天花粉、泽泻、枸杞子)联合磷酸西格列汀片治疗6个月，对比76例单纯磷酸西格列汀片治疗的MS患者相比，能明显降低血清ET-1，升高血清NO。丹蒌片(瓜蒌、薤白、丹参、赤芍、葛根、川芎、黄芪、泽泻、郁金、骨碎补)[33]、黄连温胆汤(黄连、竹茹、枳实、半夏、陈皮、甘草、生姜、茯苓)[34]、山楂消脂胶囊(山楂、大黄)[35]、通心络胶囊(人参、水蛭、土鳖虫、赤芍、全蝎、蝉蜕、蜈蚣、冰片)[36]被证实有类似功效。赵俊坡[37]予44例MS患者健脾利湿方联合常规治疗，对比35例常规治疗MS患者，治疗2个月发现中西医联合治疗可明显降低血清CRP、TNF-α、IL-6。祛痰活血方[31]、滋阴益气方(黄芪、山药、知母、葛根、炒枳壳、陈皮、酸枣仁)[38]被证实有类似功效。此外，五苓散(茯苓、猪苓、泽泻、白术、桂枝)[39]、化瘀复元胶囊(三七、土鳖虫、水蛭)[40-41]被证实联合西药常规治疗即能降低血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性指标，又能升高血清NO，降低血清ET-1，改善血管内皮功能障碍。姜微等[42]予30例MS患者复方丹参饮(丹参、砂仁、檀香、半夏、苍术)联合常规治疗，对比30例仅接受常规治疗的MS患者，3个月后发现中西医联合治疗能明显降低颈动脉内膜厚度。益气散聚方(乌药、黄芪、黄连、泽泻、生蒲黄)[43]、化瘀复元胶囊也被证明联合西药常规治疗，能明显提升肱动脉舒张功能[44]。健脾利湿方具有抗氧化的作用[37]。说明中西医联合治疗较西医常规治疗更有优势，具有抗炎、抗氧化、调节血管活性因子，改善血管舒张功能的作用，能缓解代谢综合征血管内皮损伤。

3.3中药单体防治

3.3.1实验研究 沈晓波[45]用TNF-α培养HUVECs制备代谢综合征血管内皮细胞损伤模型，发现葛根素能对抗TNF-α诱导的细胞凋亡，保护血管内皮细胞。邱模昌等[46]用高糖诱导HUVECs损伤制备细胞模型，发现β-胡萝卜素可以降低ROS，升高NO，对抗高糖诱导的血管内皮损伤。赵慧娟[47]采用肾动脉部分结扎+果糖诱导制备代谢综合征大鼠模型，予姜黄素灌胃6周，发现能明显降低主动脉血管内膜厚度，并降低血清VCAM-1、TNF-α，升高血清NO。周勇[48]用高脂饲料诱导制备代谢综合征动物模型，发现芝麻素干预4个月后能明显减少VCAM-1、增加eNOS,对抗氧化应激，并减少内膜厚度。

3.3.2临床研究 有研究发现川芎嗪具有降低代谢综合征血清ET-1的作用[49]。说明一些中药单体具有缓解代谢综合征血管内皮损伤的功效。

4 不足与展望

上述研究证明，中医药在防治代谢综合征血管内皮损伤方面有效，具有抗炎、抗氧化、调节血管活性因子、改善血管舒张功能等作用。但仍存在一些问题，①现有的研究多停留在实验研究阶段，大样本、多中心的临床研究尚缺乏，缺少中医药临床防治代谢综合征血管内皮损伤的依据；②现有的实验研究多停留在动物阶段，且仅研究对某些指标的效用，缺乏机制研究；③现有研究中使用的方剂总体可分为健脾益气、活血化瘀、理气化痰、清热利湿几类，缺少相关证候学和适应指征的研究。今后的研究可从以下几方面进行，①开展大宗的中医证型研究，为相关指南的制定提供基础；②对现有验方进行数据挖掘，一方面找寻各方中的共性，探索新方的可能，一方面找寻各方各法与相关指征的关联，逐步完善中医理、法、方、药的研究，为临床研究的开展提供基础；③临床研究当尽力遵循RCT原则，完成高水准的RCT，为相关指南的制定提供依据；④实验研究当进行机制的探索，找寻方剂中药用成分与靶基因、靶蛋白的关系，为中医药临床应用防治代谢综合征血管内皮损伤提供实验室依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。