老年急性岛叶梗死与应激性高血糖发生风险的相关性

应激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)常见于急性重症病人，如心肌梗死和脑卒中[1-3]。急性脑卒中病人SH的发病率为8%～63%，而且SH常预示着缺血性卒中病人功能恢复不良甚至死亡的风险增加[4-6]。老年人是缺血性卒中高发人群，并且老年卒中病人常伴有较多基础疾病，自身调节能力较差，更易发生卒中继发性损伤[7]。卒中后发生SH的病因尚不明确，可能与卒中后神经内分泌功能紊乱相关，即中枢自主神经调控区域受损，导致交感神经兴奋，应激性激素分泌增多，葡萄糖水平升高[3]。有报道发现，岛叶与中枢自主神经系统调节失衡相关疾病有密切联系，岛叶缺血性卒中与卒中后高血糖的发生有关[8]。目前常用应激性高血糖比率(stress hyperglycemia ratio，SHR)作为评估SH强度的工具。SHR定义为血清葡萄糖与平均血糖水平的比值，当平均血糖水平无法获知时，可用HbA1c代替[1]。HbA1c是2～3个月平均血糖水平的有效测量方法，代表急性缺血性卒中发生前的平均血糖水平。本研究旨在探究老年急性前循环梗死病人中岛叶受累等因素与SHR的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性连续收集2017～2018年就诊于江苏省人民医院急诊的年龄≥60岁的急性前循环缺血性卒中病人。所有病人发病3 d内，均采用3.0T MRI头颅扫描证实为急性脑梗死，由2名经过培训的神经内科医师在不知晓病人信息的情况下评估急性梗死部位。急性脑梗死的特征是MRI-弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)高信号及相对应的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)低信号的区域。岛叶在解剖学上被定义为大脑皮层在被包围的外侧裂下方的区域[9]。根据影像结果将病人分成未累及岛叶组和累及岛叶组。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)年龄≥60岁，符合 2014年中华神经科学会关于各类脑血管疾病诊断要点的诊断标准[10]，且经过头颅MRI检查证实，并排除脑出血，发病24 h内入院；(2)入院前和入院后均未使用类固醇激素；(3)未接受溶栓、取栓治疗；(4)NIHSS评分为4～20分；(5)能提供完整病史以及完成相关血液检查。排除标准：(1)既往卒中史或MRI禁忌证；(2)后循环缺血性卒中和出血性脑血管病；(3)有严重的心、肺、肝、肾疾病，存在肿瘤、自身免疫性疾病；(4)有器官移植史。

1.3 研究方法 回顾性收集入选病人基本资料，包括年龄、性别，有无糖尿病、房颤，吸烟、饮酒史；他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、降糖药、胰岛素使用史；入院时NIHSS评分，入院后第2天清晨SBP和DBP水平；禁食10 h后的血清FPG、Hb、肌酐(Scr)和HbA1c水平。依据公式计算内生肌酐清除率(Ccr)=(140-年龄)×体质量(kg)/72×Scr(mg/dL)。根据公式计算SHR=FPG(mmol/L) /(1.59×HbA1c-2.59)[1]。SHR≥1.14定义为发生SH[11]。

2 结果

2.1 老年急性前循环脑梗死病人的临床特征 本研究共入选75例老年急性前循环梗死病人，年龄60～91岁，平均(74.2±8.1)岁。其中，51例(68.0%)梗死灶位于左侧大脑半球，24例(32.0%)梗死灶位于右侧大脑半球。31例病人部分或者全部累及岛叶皮质，44例未累及岛叶皮质。累及岛叶组和未累及岛叶组病人之间有糖尿病史(P=0.027)及SH(P=0.041)的比例差异均有统计学意义。采用四分位数法(Q1：0～25%，Q2：25%～50%，Q3：50%～75%，Q4：75%～100%)将SHR归类，与未累及岛叶组相比，累及岛叶组SHR升高病人的比例显著增加(P=0.039)。见表1。

表1 2组临床特征比较[M(Q2～Q3)]

2.2 老年急性前循环脑梗死病人卒中严重程度与SH的关系 老年急性前循环脑梗死病人HbA1c水平(r2=0.067)、血清葡萄糖水平(r2=0.040)与NIHSS评分的相关性不明显； SHR随NIHSS评分升高呈上升趋势(r2=0.121)。见图1。

2.3 老年急性前循环脑梗死病人SHR增高的危险因素分析 采用四分位数法将SHR归类，根据所在区间将SHR重新定义有序变量1、2、3、4，表示SHR逐渐递增的趋势。根据单因素分析结果以及临床实际并参考文献，采用多因素有序回归分析年龄、性别、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及岛叶累及对SHR增高风险的影响，结果显示，NIHSS评分每升高1分(卒中症状更严重)，SHR增高风险增加1.214倍(95%CI：1.035～1.423，P=0.017)；岛叶受累者SHR增高风险增加2.641倍(95%CI：1.065～6.547，P=0.036)。见表2。

2.4 老年急性前循环脑梗死病人SH危险因素分析 采用二元Logistic回归分析年龄、性别、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及岛叶累及是否为老年急性前循环脑梗死病人发生SH的风险因素，结果显示，累及岛叶是老年急性前循环脑梗死病人SH发生的独立危险因素(OR=2.917，95%CI：1.028～7.308，P=0.041)。见表3。

表3 老年急性前循环脑梗死病人SH危险因素分析

3 讨论

应激或损伤可通过改变神经激素水平影响机体正常的葡萄糖代谢，导致血糖短暂性升高，称为SH[12]。目前主要用SHR和血清葡萄糖和(或) HbA1c两种方法评价SH强度[13]。SHR较后者可以更好地控制背景血糖的干扰，准确反映SH强度。NIHSS评分是临床上评估卒中严重程度的常见方法。MRI评估是否有岛叶累及也是临床研究中常用的可靠方法。本研究纳入老年急性前循环梗死病人，分析发现SHR随NIHSS评分升高呈上升趋势，NIHSS评分每升高1分，SHR增高风险增加1.214倍(P=0.017)；累及岛叶使老年急性前循环脑梗死病人SH发生的风险增加到2.917倍(P=0.041)。

脑卒中急性期出现应激性血糖升高，并随病程转归血糖逐渐恢复正常[2]。以往临床研究表明，SH与非糖尿病或血糖控制良好的急性缺血性脑卒中病人预后相关[14]。动物实验也证实，SH可加重缺血性脑损伤[15]。卒中后高血糖可导致内皮功能障碍、自由基生成增加、炎症反应以及免疫功能障碍，神经毒性物质产生增多，更多的神经元死亡，加重脑损伤，老年危重病人对此更为敏感[16-17]。但卒中前血糖状态并不能预测卒中严重程度和预后[3-4]。本研究也发现，HbA1c水平与NIHSS评分无相关性。Allport等[3]的临床研究提示，卒中严重程度与卒中后高血糖相关。本研究进一步证实，老年急性前循环梗死病人卒中越严重(NIHSS评分越高)，应激性血糖升高的风险越大。

应激性血糖升高是应激后多系统共同参与的复杂过程，其可能机制包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统的激活[12]。下丘脑-垂体-肾上腺轴是神经内分泌应激反应的组成部分。交感神经系统活动增加，可刺激下丘脑葡萄糖代谢增多，从而导致高血糖[18]。岛叶皮层与下丘脑相关区域皮层相连，影响自主神经功能[19]。岛叶梗死可上调交感神经中枢、内脏活动通路，刺激交感神经末梢释放儿茶酚胺。相关临床研究已证实，岛叶梗死病人交感神经系统活动增强，导致心脏收缩功能障碍、心肌损伤、心律失常和高血糖[20]。本研究侧重探讨老年前循环梗死病人SH的危险因素，结果显示，梗死累及岛叶组SHR升高比例较未累及岛叶组显著增加，是未累及岛叶组的2.641倍，而2组HbA1c水平的差异无统计学意义。因此，本研究根据文献进一步将SHR≥1.14定义为SH，行二元Logistic回归分析，结果显示累及岛叶是老年急性前循环脑梗死病人SH发生的独立危险因素(OR=2.917，95%CI为1.028～7.308，P=0.041)，结论和既往非老年人群研究结果类似。但是，本研究未发现卒中严重程度(NIHSS评分)和SH(SHR≥1.14)发生风险独立相关，这与Allport等[3]研究结论不同。可从三个方面解释这种差异，首先，Allport等研究的对象为30例急性脑梗死且不仅限于老年病人，而本研究入选的75例病人年龄均≥60岁；其次，Allport等的研究SH定义为HbA1c水平正常而入院血糖>8 mmol/L，本研究则采用了SHR≥1.14定义SH；再次，本研究中病人的NIHSS评分值较Allport等入选病人的低。此外，这种差异可能提示了老年人生理功能脆弱[8]，岛叶受损后容易出现自主神经功能紊乱[20]，导致应激性血糖升高。

综上所述，老年急性脑梗死病人岛叶受累是发生SH的独立危险因素。因本研究的研究对象为连续入选的老年人且为回顾性研究，部分病人缺乏HbA1c结果而被排除，故符合纳入标准的样本量较少；此外，还缺乏其他急性应激反应指标，如皮质醇或去甲肾上腺素。因此，本研究结果需更大规模的前瞻性研究进一步验证。尽管如此，岛叶在急性应激反应中起重要作用，参与卒中后高血糖的发生发展，老年急性岛叶卒中病人需关注血糖变化，避免应激性血糖升高导致的继发性损伤造成病人不良结局。