金属蛋白酶组织抑制因子对老年慢性心力衰竭病人院内死亡的预测价值

CHF是由多种因素引起的心肌损伤及后续结构、功能改变，最终导致病人心室泵血或者充盈能力下降，病人可表现为呼吸困难、体液潴留等，严重者可在短期内死亡[1-2]。部分病情相似的CHF病人院内治疗结局差异较大，因此推测存在某些影响病人近期生存结局的关键因素，明确此类因素并对病人进行死亡风险分级，早期实施针对性干预措施，是临床研究的重点。金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)可与基质金属蛋白酶(MMPs)1∶1结合并使之处于暂时失活状态，TIMPs已经被发现与T2DM并发冠状动脉粥样硬化[3]、心室重塑[4]等心血管疾病相关，推测TIMPs在心血管疾病发生发展过程中扮演重要角色。目前关于TIMPs与CHF的关系研究涉及不多，本文以此为切入点展开分析，旨在为后续降低CHF死亡率提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性队列研究，收集2018年1月至2020年1月在本院进行治疗的老年CHF病人394例作为研究对象，年龄62～78岁，平均(70.32±8.54)岁。纳入标准：(1)符合临床CHF诊断标准[5]；(2)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；(3)全程配合治疗及相关检查，临床资料完整。排除标准：(1)肺源性心脏病导致的右心衰竭，急性应激反应所致急性心功能损伤、合并急性心肌炎等；(2)CHF急性期后病情稳定不足1周；(3)合并严重肝、肾功能不全；(4)合并恶性肿瘤。所有病人分为院内死亡组40例、非院内死亡组354例。本院伦理委员会审核批准此次研究计划。

1.2 入院早期TIMPs水平测定 入院后24 h留取所有研究对象的外周静脉血标本，采用ELISA测定TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平。

1.3 临床资料收集 查阅病历收集所有入组病人的临床资料，包括基础资料(性别、年龄、病程、合并慢性疾病、心功能分级)以及实验室资料(均为入院当日或者次日晨抽取空腹外周静脉血所得检测结果)：Hb、PLT、HbA1c、TC、LDL-C、TIMPs(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)；心功能指标为入院3 d内测定的结果，包括LVEF、左室舒张末内径(LVDd),采用超声心动图仪测定。上述指标中的生化指标采用全自动生化仪测定，TIMPs、NT-proBNP采用ELISA测定。

2 结果

2.1 院内死亡组、非院内死亡组入院后早期TIMPs水平的比较 院内死亡组入院后早期血清TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平均低于非院内死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 院内死亡组、非院内死亡组入院后早期TIMPs水平的比较

2.2 入院后早期TIMPs水平对老年CHF病人院内死亡的预测价值 ROC曲线显示，入院后早期血清TIMP-1预测老年CHF病人院内死亡的最佳截断值为149.40 pg/mL，AUC为0.751(95%CI：0.657～0.846)，灵敏度、特异度分别为74.07%、62.50%；TIMP-2预测死亡的最佳截断值为180.30 pg/mL，AUC为0.819(95%CI：0.734～0.905)，灵敏度、特异度分别为78.75%、75.00%； TIMP-4预测CHF病人院内死亡的最佳截断值为193.30 pg/mL，AUC为0.746(95%CI：0.649～0.843)，灵敏度、特异度分别为63.75%、70.00%。

2.3 老年CHF病人院内死亡的单因素分析 单因素分析结果显示，2组病人的年龄、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 老年CHF病人院内死亡的单因素分析

2.4 老年CHF病人院内死亡的多因素分析 以老年CHF病人院内生存情况作为因变量(0=院内存活，1=院内死亡)，单因素分析中差异具有统计学意义的指标包括年龄、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP纳入Logistics回归模型，分析发现：年龄>70岁、Hb水平较低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平较高是老年CHF病人院内死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 老年CHF病人院内死亡的多因素分析

3 讨论

CHF是威胁居民健康的最主要疾病之一。国内外研究均表明，MMPs可特异性降解细胞外基质并参与心肌重构，而心肌重构是CHF发生发展的重要环节，推测MMPs在CHF病情演进过程中发挥重要作用[6-8]。中医研究也发现，CHF病人存在MMP-9/TIMP-1表达失衡，采取针对性治疗后，MMP-9表达降低、TIMP-1表达增加，病人病情好转[9]。TIMPs是MMPs的特异性抑制剂，正常情况下可特异性结合MMPs并抑制其活性，鉴于MMPs在CHF发生过程中的重要作用以及MMPs/TIMPs的作用关系，推测TIMPs的表达改变也参与了CHF的发生及预后过程。

TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4均是TIMPs的重要亚型，本研究发现，院内死亡组TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平较非院内死亡组下降。MMPs的过表达可增加心肌细胞外的基质沉积，TIMPs对MMPs具有制衡作用，因此CHF病人存在MMPs/TIMPs表达失衡，具体表现为TIMPs表达下降。进一步ROC曲线结果显示入院后早期TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平确实对老年CHF病人的院内死亡结局具有一定预测价值。TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表达减少，可使MMPs相对处于优势状态，心肌重构加剧[10-12]，故TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平越低，多预示着老年CHF病人病情严重或者预后不佳。

进一步将包括入院后早期TIMPs水平在内的临床资料纳入Logistic回归模型，以期明确老年CHF病人院内死亡的危险因素。本研究结果显示，年龄>70岁、Hb水平较低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平较高是老年CHF病人院内死亡的独立危险因素。上述结果明确了TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表达下降在促使老年CHF病人死亡结局出现方面的直接作用，提示积极干预TIMPs表达水平在改善老年CHF病人治疗结局方面的重要作用。高龄病人各脏器功能均退化，对CHF导致的其他重要脏器损伤及水潴留耐受力较青壮年人弱，故最终死亡率增加[13-14]；Hb水平与机体营养及免疫状态密切相关，严重贫血病人各个脏器均处于缺氧状态，加上CHF病人基础泵血及舒张能力存在异常，可进一步加剧心肌损伤[15-16]。NT-proBNP是心力衰竭辅助诊断及病情评估的重要指标， NT-proBNP与心衰病人不良心脏事件的发生直接相关，文中结果与既往研究结论基本吻合。

综上所述，TIMPs的表达下降与老年CHF病人院内死亡有关，对死亡具有早期预测价值，可能成为CHF死亡风险分级、个体化治疗方案制定的参考指标之一。