沙库巴曲缬沙坦及其治疗慢性肾衰竭患者的研究进展

王巧文 张欣洲

暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院肾内科)，广东省深圳市 518000

【提要】 沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂第1个代表药，已被广泛应用于治疗心力衰竭患者并且取得了明显疗效。近年来不断有研究发现，沙库巴曲缬沙坦治疗慢性肾衰竭患者可获得潜在的益处。本文就沙库巴曲缬沙坦的基本特点以及其减少患者尿蛋白、延缓患者肾小球滤过率下降、降低患者血压及改善患者心功能的研究情况进行了综述，旨为临床治疗慢性肾衰竭患者提供参考。

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指肾功能降低，肾小球滤过率(GFR)小于60 mL/min·1.73 m2和(或)肾功能标记物异常至少持续3个月的肾脏损害[1]。到目前为止CKD患者病情进展的机制尚未明确，且治疗手段有限，病死率逐年上升，严重威胁人类健康。与肾功能正常的肾脏病患者相比，CKD患者进展为终末期肾病和发生心血管事件的风险会明显增加[2-3]。慢性肾衰竭是CKD的终末阶段，患者会出现消化系统症状、心血管并发症、贫血及肾性骨病等。慢性心力衰竭(CHF)属于一组因心脏功能或结构异常导致的综合征，患者表现为乏力、下肢水肿、呼吸困难等，常常导致室颤或室速等恶性心律失常，严重者甚至会发生心源性猝死，严重危害人类的身体健康，许多终末期CKD患者并发CHF。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)是一种治疗CHF患者的新型药物，而第1个ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)，治疗CHF患者具有较好疗效和安全性。近年来许多研究结果显示，与ACEI/ARB相比，使用ARNI治疗心衰合并CKD患者能显著减少患者的肾功能恶化及发生高钾血症风险[4]，可使患者获得潜在的益处。本文就LCZ696的基本特点及其在慢性肾衰竭患者中的临床应用情况综述如下。

1 LCZ696的基本特点

利钠肽(natriuretic peptides，NPs) 是一类对体内水钠平衡和心血管稳态发挥重要作用的多肽，其中心房型NP(ANP)包括A型、B型和C型，其中B型利钠肽在临床中常作为心衰的重要生物标志物。NPs可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)影响心力衰竭的发生和发展。NPs在体内主要被脑啡肽酶(NEP)降解，而NEP抑制剂(enkephalinase inhibition, NEPI)可以通过抑制NEP使NPs水平升高，进而发挥扩张血管、降低血压、抑制RAAS系统等作用。LCZ696由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦以1 ∶1组成，沙库巴曲代谢转化为LBQ657可抑制NEP的活性,阻止NPs降解，从而发挥排钠、利尿、扩血管的作用[5]；缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)活性，还可通过抑制AngⅡ依赖性醛固酮的释放减轻心力衰竭患者的症状。近年来，许多国外指南均推荐将沙库巴曲缬沙坦应用于心力衰竭患者的临床治疗[6-8]；2018年，中国心力衰竭诊断和治疗指南也将LCZ696作为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的CHF患者治疗的Ⅰ类推荐用药(B级证据)，同时指出血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算肾小球滤过率<30 mL/min·1.73 m2的患者慎用[9]。由此可见，LCZ696的临床应用有严格的指征(限制)，但越来越多研究表明，其在非心血管疾病的治疗中能发挥出巨大的优势，有着广泛的应用前景。

2 LCZ696对慢性肾衰竭患者的作用

2.1 对患者尿蛋白影响 LCZ696对患者尿蛋白的影响有不同的观点。Ito等[10]对高血压和肾功能不全的患者进行了为期8周的LCZ696治疗安全性和有效性评估，结果发现治疗后患者的尿蛋白肌酐比值(urinary albumin ratio to creatine ratio, UACR)较基线值平均下降了15%。Haynes等[11]报道，经沙库巴曲/缬沙坦治疗后患者UACR较基线值降低了34.1～16.3 mg/mmol，但降幅仅略大于采用其他药物治疗的对照组。一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，治疗前UACR在正常范围内的高血压患者，在采用LCZ696和缬沙坦治疗后其UACR均有降低[12]。但Solomon等[13-14]研究发现，采用LCZ696治疗心力衰竭患者，患者会出现UACR小幅度的上升(与基线值相比增加1.0mg/mmol)；对其数据进一步分析发现，在治疗12周和36周时，LCZ696治疗组患者的UACR平均值高于缬沙坦治疗组患者，分别较基线值增加了33%和58.1%[14]。Damman等[15]报道，心力衰竭患者在采用LCZ696治疗1个月和8个月时其UACR明显升高，增幅≥25%。LCZ696中的缬沙坦可以通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性发挥减少尿蛋白的作用，但Moore等[16]的研究结果显示，2型糖尿病患者在静脉注射ANP后会导致其UACR显著增加，并且随着患者年龄的增长而增加。因此也有学者认为，患者UACR的升高可能并不是疾病进展的标志，而可能是治疗药物的内在作用[14]。

2.2 延缓患者GFR下降 LCZ696可以延缓慢性肾衰竭患者GFR的下降。一项随机、平行、双盲多中心试验研究结果[13]显示，采用LCZ696治疗保留射血分数心力衰竭患者可延缓其肾功能下降的进展(治疗36周，LCZ696组患者GFR下降1.6 mL/min·1.73 m2，缬沙坦组患者下降5.2 mL/min·1.73 m2)。McMurray等[4]所进行的大型临床研究共纳入了射血分数降低的心衰患者8 442例，其中LCZ696治疗组和依那普利治疗组患者中分别有94例和108例出现肾功能下降；对数据进行进一步分析后发现，LCZ696治疗组患者的GFR下降率小于依那普利治疗组(LCZ696组为-1.61 mL/min/1.73 m2/year，依那普利组为-2.04 mL/min/1.73 m2/year)[15]。Ito等[10]报道，采用LCZ696治疗高血压和肾功能不全患者，治疗第2周、第8周时患者的GFR均较治疗前有所下降，但认为患者的GFR改变并无临床意义。Haynes等[11]报道，采用LCZ696治疗慢性肾脏病患者，在治疗3个、6个月、9个月或12个月时患者的GFR比较差异没有显著差异。金子安等[17]报道，采用沙库巴曲/缬沙坦治疗的(治疗组)和采用缬沙坦及倍他乐克治疗的(对照组)CHF合并肾功能不全患者，在治疗6个月后的GFR均大于治疗前,但两组患者治疗后的GFR比较差异并无统计学意义。

NEP在体内广泛分布，主要分布于肠、肾上腺、淋巴结、胰腺和唾液腺等，其中肾近端小管的含量最多[18]。NPs具有减轻心脏负荷的独特作用，可扩张动静脉、抑制钠的重吸收，促进水钠排泄、抑制交感神经系统(Sympathetic Nervous System，SNS)和RAAS系统，而SNS和RAAS系统又具有收缩血管、促进水钠潴留和促进纤维化的作用。拮抗NEP降解、促进水钠排泄、增加肾血流量、减少肾脏纤维化的发生、改善肾小球滤过率是LCZ696具有肾功能保护作用的机制之一[19-20]。研究表明，ANP可以分别通过扩张和收缩传入和传出的肾小动脉导致肾小球内毛细血管压力升高和GFR升高[21-25]；糖尿病肾病患者瞬时感受器电位通道6(TRPC6)通道介导的钙内流会引起足细胞的丢失，激活钙调神经磷酸酶(RCAN1)-NFATc信号转导[26-27]；AngⅡ和高血糖症会共同增加TRPC6的数量，加剧足细胞损伤和肾小球硬化[28-31]。LCZ696通过减少ANP的分解，增强对TRPC6活性的抑制作用，抑制RCAN1-NFATc信号转导通路，减少足细胞的损伤发挥肾脏保护作用[32]。

2.3 控制患者血压 由于高血压会增加CKD患者发生肾脏事件和心血管事件的风险，因此控制有效CKD患者血压是非常必要的，众多高血压指南对高血压合并CKD患者推荐了严格的血压控制目标。2018年中国高血压指南修订版指出，CKD患者的降压目标为：无白蛋白尿者<140/90 mmHg，有白蛋白尿者<130/80 mmHg[33]；2020年ISH国际高血压指南对CKD患者的血压控制目标更严格，指出无论有无蛋白尿，患者血压均应<130/80 mmHg[34]。

Ruilope等[12]报道，LCZ696是AngⅡ受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，有望用于治疗高血压和心血管疾病患者。研究[35]发现，LCZ696降低亚洲高血压患者平均坐位收缩压(msSBP)的疗效不亚于奥美沙坦，使用LCZ696治疗的患者其夜间血压下降的幅度显著大于使用奥美沙坦治疗。LCZ696 对CKD患者的收缩压和舒张压均有明显降压作用，Haynes等[11]报道， LCZ696治疗CKD患者12个月后，患者的平均收缩压可降低5.4 mmHg，平均舒张压可降低2.1 mmHg。Ito等[10]研究发现，使用LCZ696治疗高血压合并肾衰患者，治疗2周内降压作用明显，治疗4周内坐位收缩压(msSBP)和坐位舒张压(msDBP)进一步降低，之后一直保持稳定；GFR<30 mL/min·1.73 m2的患者其收缩压和舒张压的控制率达57.1%和42.9%，GFR≥30 mL/(min·1.73 m2)的患者其收缩压和舒张压的控制率达48.0%。Moore等[16]对射血分数降低的心力衰竭(部分包括CKD)患者采用LCZ696和依那普利治疗8个月后发现，采用LCZ696治疗患者的收缩压和舒张压分别降低6.7 mmHg和4.0 mmHg，采用依那普利治疗患者的收缩压和舒张压分别降低3.6 mmHg和2.5 mmHg，前者的降压效果更明显。Masuo等[36]报道，LCZ696的降血压作用可能与NPs能增加肾髓质血流的作用有关，当肾损伤或肾衰竭患者全身性血压下降时，其肾髓质血流减少，钠的重吸收增强，降压作用减弱；但交感神经活动增强、RAAS系统被激活会导致肾素分泌增多，使肾脏钠排泄功能下降，导致水钠潴留。LCZ696一方面能通过抑制RAAS系统实现降压，另一方面则能通过抑制NEP，增强NPs的介导作用间接增加肾髓质血流量，从而发挥利钠降压的作用[10]。

2.4 保护患者心功能 心力衰竭患者心输出量下降常导致其肾动脉灌注不足，会对肾脏产生直接的损害；间接激活RAAS系统使AngⅡ、醛固酮分泌增多，引起水钠潴留；同时激活交感神经系统，会导致静脉充血和进一步的血管收缩，引起肾小管细胞肥大、凋亡和纤维化[37]。ACEI、ARB和利尿剂治疗剂量的不断增加，会导致CHF患者的血肌酐、尿酸水平不断增高，这些因素均会导致患者的肾功能不断恶化，因此CHF患者常常会伴发CKD。

LCZ696作为治疗心力衰竭患者的一种新型药物，在抑制患者心肌重构及改善患者长期预后等方面发挥着重要作用[38]。Solomon等[13]对心力衰竭并且射血分数保持不变的患者进行治疗研究发现，治疗12周时，LCZ696治疗能更大程度地降低患者的脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，患者耐受性良好，治疗36周后患者的左心房明显缩小。Lee等[39]报道， LCZ696可安全地降低射血分数下降的心力衰竭(HFrEF)伴ESRD患者的高敏感性肌钙蛋白T(hsTnT)和可溶性ST2(sST2)水平，显著提高患者的左室射血分数(LVEF)。Haynes等[11]报道， LCZ696可降低晚期CKD患者的肌钙蛋白T水平，患者的耐受性良好。Chang等[40]的研究结果显示，在Ⅰ至Ⅲ期CKD患者中，LCZ696治疗组患者中因心血管死亡或因心衰住院的患者比对照组减少14%；在Ⅳ或Ⅴ期CKD患者中，LCZ696治疗组患者中因心血管死亡或住院治疗的患者比对照组减少28%，因此认为使用LCZ696治疗不同CKD分期患者可获得更好的疗效。魏云杰等[41]对高龄射血分数降低心力衰竭患者进行为期4个月的随访发现，LCZ696能有效改善患者的心肾功能、减少住院次数，治疗期间患者不会出现明显低血压、神经性水肿及高钾血症等不良反应。

3 小 结

沙库巴曲缬沙坦治疗可以延缓慢性肾脏病患者的GFR下降，但患者可能会出现UACR小幅度升高，其对慢性肾脏病患者尿蛋白的影响有待进一步深入研究。沙库巴曲缬沙坦能通过抑制RAAS系统、NEP发挥显著的降压作用，对慢性肾脏病患者的心功能有明显的保护作用。但目前使用沙库巴曲缬沙坦治疗慢性肾脏病患者的研究报道较少，其临床治疗效果如何尚需进行多中心、前瞻性随机对照研究加以验证，从而为慢性肾脏病合并心衰患者的治疗带来更多潜在性益处。