5-氟尿嘧啶心脏毒性的研究进展与中药防治*

徐月 ，李沅洋 ，齐新 ，魏丽萍

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津市人民医院心内科，天津 300121）

心脏毒性是抗肿瘤药物限制其临床使用的共有不良反应。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗实体恶性肿瘤中第3种最常用的化学制剂。其常用于各种实体恶性肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和膀胱癌[1]。5-FU的典型毒性作用包括骨髓抑制、胃肠道反应和脱发，但近年来众多临床案例显示5-FU在应用期间存在的严重心脏毒副作用，其通常表现为心肌缺血，也常出现心律不齐、心包炎[2]、心衰[3]等临床症状，严重时可导致死亡[4-6]。这不仅限制了5-FU在临床中的应用，也极大地增加了肿瘤患者化疗期间并发心血管疾病的风险。因此临床医生如何更好地平衡治疗的益处与药物潜在的相关毒性风险之间的关系就显得至关重要。

1 病理特征

Tsibiribi进行5-FU心脏毒性的动物实验，对6只家兔进行5-FU诱导心脏毒性的组织病理学研究。该研究结果表明在单剂量50 mg/kg 5-FU给药后，所有动物迅速出现心肌梗死伴有冠状动脉痉挛。重复输注15 mg/kg 5-FU则可诱导左心室肥大，心外膜心肌细胞和冠状动脉远端内皮细胞的凋亡。家兔单次静脉注射高剂量5-FU可导致心室壁出血性梗死、冠状动脉近端痉挛，最终所有家兔在1 d内死亡[7]。而Lamberti等[8]则进行了5-FU反复低剂量给药的心脏毒性的研究，其结果表明反复低剂量给药可导致左室肥大，网状间质纤维化伴水肿、冠状动脉远端小动脉内膜增厚，发现坏死心肌细胞播散灶。上述的多项研究均提示5-FU可诱导心肌和血管内皮发生病理变化。在心肌损伤研究中观察到心肌损伤与5-FU的剂量呈正相关，高剂量会导致更明显的损伤[7]。

2 5-FU相关心脏毒性的潜在机制

5-FU心脏毒性的确切病因和病理生理主要基于有限的动物研究、病例报告和小型临床研究。冠状动脉痉挛导致心肌缺血是临床上最常见的可疑机制[9]，其次可能的机制为内皮功能障碍、血栓形成以及5-FU导致的心肌细胞氧化应激。

2.1 冠状动脉痉挛 冠状动脉造影结果显示在5-FU输注后，冠状动脉和肱动脉血管出现痉挛[10]。通常情况下[11]，乙酰胆碱通过环状单磷酸鸟苷（GMP）途径从内皮细胞释放一氧化氮（NO），扩散到平滑肌导致肌肉松弛。5-FU在体外实验中被证明通过激活蛋白激酶C来诱导血管平滑肌细胞的收缩。Sentürk等[12]在1篇案例报道中讲到采用血管扩张剂（包括硝酸盐和钙通道阻滞剂）预防与减轻5-FU心脏毒性，其结果表明血管扩张剂可缓解胸痛，有改善5-FU给药时动态心电图变化的作用。综上所述，这些数据进一步表明5-FU诱导心脏毒性可能是冠状动脉痉挛所导致的。

2.2 内皮功能障碍 内皮功能障碍和血栓形成，被证明是5-FU潜在心脏毒性作用机制。Cwikiel等[13]对15只家兔进行1、3、7、14和30 d不同时间段的药物作用观察，研究5-FU对内皮的局部和全身作用。结果表明5-FU可直接导致血管内皮损伤，进而诱导血小板和纤维蛋白的积累以及血栓形成。Cwikiel等[14]对比研究5-FU和甲氨蝶呤对动脉内皮细胞的不良反应，其结果显示5-FU给药后，内皮损伤和血栓形成的发生率极大增加。

2.3 氧化应激 正常人体内，抗氧自由基系统包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）及过氧化物酶（POD），它们通过各自的反应清除氧自由基从而使细胞免受损伤。线粒体在氧化磷酸化的过程中会迅速产生大量的活性氧（ROS），ROS又对线粒体细胞膜和蛋白质结构产生损伤作用，进一步导致氧化磷酸化障碍，形成恶性循环[15]。有研究用H9C2细胞系证明了5-FU可以引起线粒体产生大量的ROS，伴随着心肌细胞内ROS增高，心肌细胞中的抗氧化物歧化酶和谷胱甘肽降低，线粒体膜损伤的标志物丙二醛的含量增高[16]，而随着药物作用时间的延长，最终导致细胞的凋亡[17]。

3 5-FU心脏毒性发生率

不同报道关于5-FU相关心脏毒性发生率的描述略有不一。王娴等[18]观察132例胃肠道恶性肿瘤晚期患者在氟尿嘧啶药物化疗后的心脏损害表现及心电图变化。有9例出现心脏损害表现，占6.82%，1例出现猝死，究其死因可能为急性心肌梗死，1例为室性期前收缩，有7例患者出现心绞痛，并发生心电图ST-T改变。陈娟[19]研究以5-FU为主的化疗对心脏毒性影响的大小，分析胃肠癌患者105例经5-FU为主的化疗前后心脏毒性影响的变化。有41例出现心电图异常，判断为出现心脏毒性反应，占比为39.05%。有研究表明[20]5-FU心脏毒性的发生率在1.2%～39.1%之间，各研究间存在显著的异质性，导致这种情况出现的原因有：所研究的药物本身的差异，给药的剂量和方法，使用其他潜在致心脏毒性的化疗药物或者同时行放射治疗，患者的临床特征多样复杂，例如肿瘤患者冠状动脉原有疾病或合并其他心血管疾病等。心血管危险因素评估有助于识别高危患者，筛查出心脏毒性亚临床患者，从而降低心脏毒性发生率[21]。

4 临床表现

5-FU给药后心脏毒性反应临床常表现为胸痛、心电图出现ST段及T波改变等。众多的临床观察表明5-FU诱发胸痛常伴有动态心电图改变，部分可诱发ST段抬高型心肌梗死。5-FU输注后发生的心脏毒性通常在第1个给药周期发生[22]。与此同时有研究者进行家兔的动物实验研究也表明，使用高剂量方案给药或者重复给药，症状的早期发作和严重程度都会增加[23]。

4.1 心绞痛 心绞痛已被证明是5-FU给药最常见的心脏不良反应之一[24]。Wacker等[25]在对102例患者进行用药后的观察，其中高达19%的患者在治疗期间出现心绞痛，并且在停药后心绞痛症状仍反复发作持续近12 h。既往也有个案报道，1例59岁男性患者进行的直肠癌根治术中，在输注5-FU后10 h出现心绞痛症状，即刻暂停5-FU输注，给予舌下含服硝酸异山梨酯片对症治疗，心绞痛症状有所缓解，其后继续输注5-FU，心绞痛症状则再度出现，并且在第2周期化疗过程中出现同样不良反应。上述临床报道提示长时间定量输注5-FU或者一次性大剂量使用此药物，心绞痛的发生率可能更高[26]。

4.2 心律失常 5-FU输注也有短暂的无症状心动过缓的表现。在Talapatra等[27]研究中6例患者在连续5-FU输注治疗后出现心动过缓，其动态心电图监测也发现QT间期明显延长。1项对22名患者的回顾性研究显示，在接受5-FU药物化疗期间持续存在的QT间期早期显著延长[28]。

4.3 心肌炎和心力衰竭 心肌炎和心衰是5-FU较为严重的心脏毒性的两个方面。1例55岁女性患者因非典型胸痛入院，短时间输注5-FU后诱发急性中毒性心肌炎[3]。该例患者冠状动脉造影显示冠状动脉正常，没有冠状动脉痉挛的迹象，然而心脏超声结果则显示，左心室整体运动幅度减退，射血分数仅为25%；患者在停用5-FU治疗并接受了心脏药物治疗后，心脏功能恢复正常。Jensen等[29]对109例患者进行5-FU治疗期间心脏毒性的前瞻性研究，其结果表明8.5%的患者在5-FU给药后NT-proBNP水平较给药前显著增高。同样，对483名持续接受输注5-FU而造成心脏毒性的研究表明，有3.5%的患者在接受5-FU第1个化疗过程中即出现急性失代偿性心力衰竭[30]。

5 临床治疗

近年来，对5-FU化疗患者心脏毒性的防治措施研究众多。首先，应具体病情具体分析，进行个体化治疗。针对患者不同年龄、肿瘤性质、不同体质状况、不同病史进行给药剂量、给药周期、药物方案的评估。有研究表明[31]，重复暴露于5-FU心脏毒性的复发率为82%～100%，因此目前不建议对既往有心脏毒性损伤的患者再次使用5-FU。其次，在确认发生急性心脏毒性反应后，应立即停止5-FU药物，并开始治疗[32]。377例可评估病例的数据表明[26]，高达70%～90%的患者对使用硝酸盐或钙通道阻滞剂保守疗法有积极的反馈。综上：目前临床中尚无明确的减轻5-FU心脏毒性药物，在仔细考虑了风险和获益后，大多数研究者认为减少药物剂量是最有效的策略[26]。

6 中药防治

6.1 中医对5-FU心脏毒性的认识 随着中药复方研究的深入，众多的基础及临床实验提示中药辅助化疗期间可有效的减轻化疗的毒副作用，增加患者对化疗药物的耐受性，同时减轻化疗药物不良反应。肿瘤患者自身较为虚弱，又受5-FU毒性损害，使得正气不足，“虚上加虚”。因而临床常可见心悸、胸闷等一系列心失所养之证。

6.2 单味中药防治5-FU所致心脏毒性

6.2.1 川芎 归肝、胆、心包经，具有活血，祛风止痛等功效。因其价廉效广，被广泛应用于临床各科。川芎嗪是从中药川芎中分离提纯的生物碱单体，具有促进组织细胞产生NO、保护心肌细胞的作用，其作用机制可能与川芎嗪防止心肌细胞损伤和抑制细胞凋亡有关[33]。有研究表明，5-FU化疗的同时加入中药川芎嗪，该组心脏毒性发生率明显低于单纯5-FU化疗组，说明川芎嗪对5-FU引起的心脏毒性有防治作用[34]。

6.2.2 黄芪 归脾、肺经，辛甘，具有补气健脾，升阳举陷，利尿消肿等功效。黄芪多糖是从黄芪干燥根经中提取、纯化后而形成的水溶性杂多糖，是黄芪的主要活性成分之一。在心肌缺血的治疗中有效果显著，提高SOD的活性，降低丙二醛的含量，从而对心脏起保护作用[35]。有研究表明[36]，黄芪多糖主要通过缓解氧化应激而抑制5-FU诱导的心肌细胞凋亡。

6.2.3 丹参 归心、肝经，性微寒，具有活血通经，祛瘀止痛，清心除烦，凉血消痈等功效。丹参多酚是丹参的有效成分，具有调节血管舒张的作用。在治疗心血管疾病中常与红花相配伍使用，有利于减轻氟尿嘧啶的毒副作用。常用的丹红注射液有效保护血管内皮功能，促进血管再生并具有一定的抗凝作用[37]。有研究表明[38]，丹参多酚可降低Caspase-3的表达，增加Bcl-2的表达，从而降低心肌细胞的凋亡水平，对心脏起保护作用。

6.2.4 虎杖 归肝、胆、肺经，性微寒，具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛等功效。虎杖的主要成分有蒽醌化合物和芪类化合物[39]。李凤新等[40]观察了虎杖蒽醌化合物对阿霉素造成的小鼠心肌损伤的变化，其动物实验结果表明，模型组小鼠心肌广泛出现颗粒变性，部分心肌呈灶状坏死，而给药组小鼠心肌损伤程度明显减轻，说明虎杖蒽醌化合物对受损心肌具有一定的治疗及保护作用。

7 结语

随着癌症幸存者数量的增多和新的癌症治疗导致的心血管并发症的增加，近些年来，肿瘤心脏病学得到心血管领域的极大关注。化疗前的病史和病人的身体状况尤为重要，所有患者应仔细评估心血管危险因素以及任何可能因5-FU输注而加重的亚临床CAD或心肌病。尽管无症状心电图改变、轻度心绞痛和稳定的室上性心律失常占主导地位，但5-FU心脏毒性反应也可能导致室性心律失常、失代偿性心力衰竭和猝死等危险并发症。中药因其不良反应小，临床疗效确切等优势，在防治5-FU所致心脏毒性方面具有巨大潜力。为了更好的发挥中医中药的优势，挖掘中医药的潜力，除了临床实践之外，需设计严谨、大规模的动物实验与临床试验的支持。总的来说，5-FU安全高效的应用应涉及多学科多方法，应以最大限度地提高临床效益并减少潜在的危害。