援药药对“制何首乌-虎杖”治疗脑小血管病的理论探析*

李鑫 ，张杰 ，刘伟 ，王栋先 ，王中琳 ，韩晓慧 ，王新陆

（1.山东中医药大学附属医院，济南 250014；2.山东中医药大学，济南 250355）

随着社会老龄化进程的加快以及神经影像学的快速发展，临床上脑小血管病检出率的逐年提高，同时“小卒中、认知及情感障碍、行走步态欠稳”等症状在老年人群中广泛重复出现，人们开始关注曾忽略的小血管慢性低灌注损伤病灶，审视后发现脑小血管病变会引起一系列脑衰老表现[1]。目前，脑小血管病发病率高且起病隐匿，在病因病机、治则治法及选方用药等方面尚缺乏系统的研究。基于王新陆教授“血浊理论”“援药理论”[2]，结合脑小血管的发病机制和病理改变，认为脑小血管的发生是由血及脑，先病在于血脉，血脉受损而伤及脑髓。根据援药理论[2]应用现代科学技术去观察疾病、剖析脑小血管的病理学改变，发现血管内皮下泡沫细胞和成纤维细胞增殖、胆固醇结晶沉积、血管内外膜纤维化、纤维素样坏死、β-淀粉样蛋白物质沉积等，这些标靶既作为援药选择的依据，也是应用援药改善脑小血管病的主要作用靶点。药对“制何首乌-虎杖”为化浊行血汤的主要组成之一，是以化浊益髓之法立意组方的援药药对[3]，为齐鲁内科时病流派治疗中风病、血浊证多年经验用药，前期研究发现血浊与衰老、脑病、缺血性中风、认知功能障碍、糖尿病、代谢综合征等密切相关[4]，且发现该药对可以有效改善中风病后期受损运动功能及血浊症候。文章通过探讨援药药对“制何首乌-虎杖”在治疗脑小血管病中应用的理论依据，以期对后期脑小血管病的病因病机以及治疗原则进行更深入的探讨。

脑小血管病是有多种病因和病理改变的疾病，其中受累的是脑内小动脉、微动脉、微静脉和毛细血管等。其中，年龄和高血压相关的脑小动脉硬化以及淀粉样脑小血管病是最常见的类型[5-6]。该病的血管病理学改变主要表现为[7]：动脉硬化（包括脂质玻璃样变性、微动脉瘤、微粥瘤和纤维素样坏死）；深部白质的微动脉迂曲；脑淀粉样血管病变；脑室旁静脉胶原组织增生等。颅脑磁共振有腔隙性梗死、脑白质病变、脑微出血等表现。具体发病机制不明确，氧化应激、血脑屏障破坏、血管内皮损伤、血流动力学改变、炎症反应等均被认为与脑小血管病的发生密切相关。

援药理论由全国名中医王新陆教授首次提出[8]，即中医在治疗现代疾病时，将传统四诊（望、闻、问、切）及现代医学检查（特异性影像学检查，简称“特”；实验室检查，简称“实”）收集来的患者信息，利用传统中医理论及现代临床医学方法进行分析，并结合中药药理学等研究结果，在传统中医辨证论治基础之上的微观靶向用药[2]。援药理论是传统中医药理论的发展创新，是在传统用药及现代中药药理理论指导下，关于援药临床应用的理论，其将影像学、实验室等检查作为中医四诊的延伸——“望、闻、问、切、特、实”，在此基础之上，根据援药选用原则把具有明确中药药理作用的“援药”配入传统方剂中，是传统临床整体宏观调整与现代临床局部微观调控的有机融合。

1 脑小血管病病因病机辨析

古籍中没有脑小血管病系统详细的记载，根据临床症状的不同，中医多归于“痴呆”“中风”或“健忘”的范畴，病位在脑，有医家认为其重要病机为浊血伤髓[9]、痰湿瘀滞[10]，而血浊是造成髓伤的重要病理因素。血浊是脏腑功能失调的外在表现形式之一，外界环境因素、精神因素、不良生活习惯均可导致血浊的形成[11]，由此所致阴寒凝滞、气机不畅、痰湿困滞、热毒内蕴、气血亏虚等病理改变促使血浊形成；营卫运行紊乱，卫气可内伐于营血，郁遏于血脉之中[12]，亦可形成血浊。浊血伤髓的病机主要有两方面[9]：一是血经脉道留行于周身及诸髓，浊邪亦随血而行，污浊入髓，积聚日久则致髓伤及髓功能失常；二是血失清纯或血行紊乱，血的濡养功能减退，不能及时充养髓以助髓伤的恢复而造成不可逆性损伤。可见，血浊的生成会影响脏腑、气血的正常功能；反之，脏腑、气血功能的失常也会助于血浊形成。

同时，因情志异常、饮食失调、素体亏虚等所导致的气滞、痰浊、血瘀、气血阴阳失调也是引起脑小血管病的原因。《素问·六节藏象论》曰：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”肠胃被伤，五味难藏，津液难成，精气皆亏，化神乏源。脾胃运化无力，难运化之水谷停久为邪，转为痰浊，阻碍经络气血运行，久则更生瘀血，痰瘀合而为病留滞肢节，易引起肢体关节活动不利等症状。《格致余论》曰：“血气者，身之神也。神既衰乏，邪因而入，理或有之。若夫血气两亏，痰客中焦，妨碍升降，不得运用，以致十二官各失其职，视听言动，皆有虚妄。”道出痰客中焦导致“主不明”“十二官危”之理。《灵枢·营卫生会》谓：“血者，神气也。”《灵枢·本神》谓：“心藏脉，脉舍神。”心主血脉，心气的推动使血脉调和，血液周流全身，而血是神的物质基础，血脉不利，神机失养，引起“痴呆”等认知和情感障碍类症状。《素问·疏五过论》曰：“离绝菀结，忧恐喜怒，五脏空虚，血气离守。”情志不遂，肝失疏泄，气机紊乱，使血行失常，气滞血瘀，阴阳失调，易引发小卒中。《素问·通评虚实论》中谓：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，甘肥贵人，则高粱之疾也。隔塞闭绝，上下不通，则暴忧之疾也。暴厥而聋，偏塞闭不通，内气暴薄也。”年老脏腑精气亏耗引起阴阳气血失调，肢体脉络失养，髓海空虚为本病发生的一大原因。情志失调、饮食失节，内伤脏腑精气虚衰等引起血有浊邪，血脉不利，阻碍血行，邪浊留于血脉，阻于脉络，血行不畅，久则瘀血内生，轻者血行迟缓，重者阻滞气机，不能濡润脏腑百骸，痰瘀阻滞脑络，元神失养，浊血污髓，发而为病。

2 从浊血伤髓论治脑小血管病

“浊血伤髓”为脑小血管病的主要病机，故治疗原则以化浊益髓为主，而阴寒凝滞、气机不畅、痰湿困滞、热毒内蕴、气血亏虚等均可助于血浊的形成[11]。根据“治病必求其本”的原则，临证之时需根据病因病机的不同，在化浊益髓的基础上，配合温经散寒、疏肝理气、健脾化湿、清热解毒、补气养血等治疗方法，使气机调畅，脾胃调和，瘀去新生，气行血活，血清而髓生，达到治疗疾病的目的。

临床上脑小血管病的治疗建议是及早干预，但由于疾病临床症状表现轻微、机制尚不明而被人们忽视，并且目前现代医学治疗没有明确疗效的治疗药物及办法，2015年的《中国脑小血管病诊治共识》中也只是推荐对症治疗、控制血压、抗血小板聚集药物、抗凝治疗和他汀类调脂药物治疗等，且治疗作用相对有限[13]。而中医药治疗药物不良反应小且善于治未病，“防微杜渐，防患于未然”的特点对于脑小血管病及早干预治疗的研究意义就显得尤为重要。

3 援药药对“制何首乌-虎杖”配伍意义

制何首乌和虎杖是中医临床常用的两味中药，援药药对“制何首乌-虎杖”治疗浊血伤髓[9]及气血脏腑功能失调引起的脑血管类疾病，临床上获得了较好的效果。何首乌为蓼科蓼属植物何首乌的块根，《本草纲目》记载何首乌：“肾主闭藏，肝主疏泄。此物气温，味苦涩。苦补肾，温补肝，涩能收敛精气。所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，乌髭发，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天门冬诸药之上。”《滇南本草》中云：“涩精，坚肾气，止赤白便浊，缩小便，入血分，消痰毒。治赤白癜风，疮疥顽癣，皮肤瘙庠。截疟，治痰疟。”2015版《中华人民共和国药典》中，将何首乌分为何首乌与制何首乌：“其性味为苦、甘、涩，微温，归肝、心、肾经。何首乌的功能与主治为解毒，消痈，截疟，润肠通便。用于疮痈，瘰疬，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘。制何首乌功能与主治为补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨，化浊降脂。用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，高脂血症。”安学东等[14]认为何首乌配伍泽泻、党参、白术、茯苓、瓜蒌、薤白等可以化浊降脂来治疗肥胖、胸痹、心悸。虎杖为蓼科蓼属植物虎杖的根茎及根，《滇南本草》中记载虎杖：“攻诸肿毒，止咽喉疼痛，利小便，走经络。治五淋白浊，痔漏，疮痈，妇人赤白带下。”《中药大辞典》总结其药性：苦，微寒。归肝、胆、肺经，功用主治为：活血祛瘀，利湿退黄，清热解毒。主治妇女经闭，痛经，产后恶露不下，癥瘕积聚，风湿痹痛，湿热黄疸，淋浊带下，跌扑损伤，疮疡肿毒，水火烫伤。两者配伍，共奏清化血浊之功，有化痰通络之效，可改善浊血伤髓引起的衰老、中风、痴呆、消渴等症状并延缓疾病发生发展进程。

4 援药药对“制何首乌-虎杖”的相关药理研究

制何首乌的主要成分为：蒽醌类化合物、二苯乙烯苷类化合物、芪类化合物和含有磷脂类化合物，其中二苯乙烯苷类化合物为何首乌水溶性主要成分。虎杖主要成分为：蒽醌类化合物和二苯乙烯苷类化合物。蒽醌类化合物包括大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚、大黄酚蒽酮等几种主要化合物；二苯乙烯苷类化合物包括白藜芦醇、白藜芦醇苷。由于二者组成成分很接近，均含有二苯乙烯类和蒽醌类成分，且为药物的主要成分，其作用环节和作用性质具有大部分的一致性，强化了靶向治疗的疗效，属于同效相须的配伍。有动物实验研究表明，以制何首乌为君药的复健片不仅可以激活未损伤侧大脑的下调脑区[15]，还可以有效促进梗死灶对侧大脑皮质发出的皮质脊髓束重塑，跨越中线重新支配梗死灶对侧颈髓，从而改善模型大鼠的受损运动功能[16-17]。结合对制何首乌、虎杖的中药药理学研究，发现炮制后何首乌的主要作用有抗氧化及抗衰老[18-20]，保肝[21-23]，调血脂及抗动脉粥样硬化作用[24-26]，抗炎作用[27-28]，益智[29-30]。虎杖的主要作用有抗氧化作用[31]，抗炎作用[32]，调血脂及抗动脉粥样硬化作用[33-34]，抗血栓形成及防止脑出血[35-36]，改善微循环作用[37-39]，改善认知功能作用[40]。

对于近年来发现的何首乌肝毒性的问题，王伽伯等[41]基于整合证据链的中药肝损伤客观诊断策略和流程，发现何首乌肝损伤病例总体比率显著低于常见可致肝损伤的化学药；并且何首乌肝损伤具有特异质肝损伤特点，未见用药时间、剂量与发生率的明显关联，其他影响因素还包括配伍、炮制、服药方式是否合理等，因此，制何首乌及其制剂总体上是相对安全的，但可能存在特异质体质的易感人群。而吴严冰[42]研究发现，虎杖中的白藜芦醇可以显著降低小鼠肝脏组织炎症情况，还可以显著减少力竭运动小鼠肝损伤后血清转氨酶升高的情况，即白藜芦醇可以有效地保护力竭运动小鼠的肝功能。刘颖等[43]的研究表明，白藜芦醇能降低大鼠血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）的水平，降低丙二醛（MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，说明白藜芦醇对肝损伤大鼠具有保肝作用，而对于可能存在的何首乌某种成份的肝损害性，配伍大量白藜芦醇，能够起到保肝护肝的作用，此类属于对抗制约的援药药对配伍。

制何首乌与虎杖配伍，对改善脑小血管状态、延缓脑小血管病的发生发展进程有较好的作用。本药对作用机制主要表现为以下几方面。

4.1 抗氧化易激致脑衰老 目前脑小血管病的研究发现其病因与年龄密切相关，且认为其临床特征是一系列脑衰老的表现[1]，而衰老很大程度是由氧化应激损伤引起的，选择援药药对制何首乌和虎杖是因为二者所含的白藜芦醇是一种多酚类化合物，对血管具有显著的抗老化保护作用，有动物研究发现白藜芦醇对老化大脑的认知具有保护作用，其可能的机制是通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶衍生的活性氧途径，而恢复了脑微血管的内皮功能来发挥了作用[44]。王旭青等[45]的研究表明，白藜芦醇（30 mg/kg）对腹腔注射脂多糖小鼠具有一定的保护作用，能延长存活时间并提高其微血管的反应性。白藜芦醇对于防治与衰老相关的氧化胁迫具有显著的作用[46]。将制何首乌水煎剂给老年小鼠和青年小鼠喂服，能显著增加其脑和肝中的蛋白质含量，且对老年小鼠作用更明显，可显著对抗老龄小鼠脑、肝、血等组织中SOD活性的降低。何首乌还能通过提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性而起到抗氧化作用，并抑制胶联剂的合成，增强机体免疫功能，起到延缓衰老的作用[47]。王桂芹等[47]将虎杖根茎中蒽醌类成分与相同浓度的维生素C比较，发现虎杖根茎中的蒽醌类化合物具有比较强的抗氧化活性，能够直接清除过量的氧自由基，还可以通过增强体内的抗氧化系统以抑制氧自由基的生成。

4.2 减轻小血管的动脉硬化程度 通过显微镜观察到的脑小血管病动脉硬化的病理学改变有微粥瘤、脂质玻璃样变性等，其中微粥瘤的组织病理学改变有血管内皮下泡沫细胞和成纤维细胞增殖，胆固醇结晶沉积等；脂质玻璃样变性表现为血管中层平滑肌细胞丢失、玻璃样物质沉积，血管内外膜纤维化。选择援药援药药对“制何首乌-虎杖”是因为，研究发现制何首乌煎剂能降低血中胆固醇及三酰甘油含量。制何首乌中的芪类化合物具有抗高脂血症及改善肝功能障碍的作用，制何首乌所含的蒽醌类物质能促进肠蠕动，抑制胆固醇在肠中的再吸收，并促进胆固醇的代谢，而二苯乙烯苷类化合物也能降低大鼠血中胆固醇，卵磷脂能阻止类脂质在血清滞留或渗透到动脉内，故减轻动脉硬化程度，而制何首乌和虎杖中所含蒽醌类化合物中的大黄酸具有抗血管壁纤维化的作用[46]。

4.3 改善认知功能 脑小血管病深部白质的微动脉迂曲，血管方向改变可能使得动脉搏动减弱，血液运行动力丧失，从而妨碍组织间液的流动和血管周围间隙β-淀粉样蛋白的清除[48-49]，有学者提出应用白藜芦醇等血管活性药物可促进β-淀粉样蛋白物质的清除，也可能有助于防止认知功能下降[50]。制何首乌能够改善动物的学习和记忆能力，并能减轻Aβ1-40对海马CA1区神经元脑源性神经营养因子表达的抑制作用，其所含卵磷脂为构成神经组织的成分，其所含制何首乌多糖还具有抗实验性老年性痴呆的作用[46]。炎症反应是脑小血管病可能机制之一，而有研究发现[51]白藜芦醇可改善异氟醚吸入诱发的小鼠认知功能障碍，可能与其减轻海马组织炎症反应有关。

4.4 保护微血管拮抗微出血 针对脑小血管病可能出现的脑微出血，通过显微镜观察到的纤维素样坏死呈现为血管自动调节能力消失，血管壁结缔组织坏死，嗜酸性均质样物质沉积，血管壁可见含铁血黄素颗粒，王君[36]通过研究发现虎杖苷具有一定的干预凝血酶致神经细胞损伤的作用，具有抗实验性脑出血的作用，并且能够通过改善脑水肿、抗细胞凋亡、保护神经细胞等来拮抗脑出血后的脑组织损伤。李建生等[52]研究认为，蒽醌类大黄苷元联合溶栓对血栓栓塞性脑缺血大鼠微血管基底膜损伤具有保护作用，可降低溶栓后的颅内出血率和死亡率。

5 讨论

对于脑小血管病中医临床，由于其临床症状较轻微，主要表现为轻型卒中或轻度认知功能障碍等，传统中医药思维是在中医四诊的基础上对疾病的证候做出了判断，辨证而论治，据证而选方用药，而临床上脑小血管病的诊断主要是根据颅脑磁共振检查结果而判定，导致脑小血管病初期不能及时进行诊断及治疗。

单味中药含有多种成分，中药复方制剂就更为复杂，每种成分或者具有各自不同的药理作用，其中或还具有相反的作用，并且中药作用机制研究又有着诸多影响因素，如炮制、给药途径、制剂、作用的多效性等等，这比西药化学单体研究更加复杂和困难，将援药应用于传统组方中，如何将辨“证”用药和靶向祛“病”良好而有效的组合，这些都待未来的临床观察及实验室研究来进一步完善。