中医治疗慢性心力衰竭利尿剂抵抗所致水肿的研究进展

林 珑,王吟春,刘冠男,高丽霓,张辰浩

(中国中医科学院望京医院，北京 100102)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的终末期表现和最重要的死因[1-2]，主要表现为呼吸困难、液体潴留、乏力等。利尿剂是唯一可以控制CHF水钠潴留的药物[3-5]，在CHF的治疗中起着重要作用，可以减轻心脏负荷，消除或减轻水肿。但有时在长期足量使用利尿剂后，利尿效果减弱或消失，无法达到减轻水肿的预期效果，此现象称为利尿剂抵抗[6]。中医最早对心力衰竭水肿病的认识见于《素问·水热穴论》：“故水病下为跗肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病。”心力衰竭伴利尿剂抵抗在中医古代文献中未被系统描述，根据相应的临床症状可归属于中医“痰饮”“水肿”范畴。《黄帝内经》提出了“平治于权衡，去菀陈莝……开鬼门，洁净府”的治疗原则，为后世治疗水肿病提供了理论依据。近年来大量相关临床研究及基础研究证明中药可以改善心力衰竭水肿症状、提高生活质量、改善预后，具有疗效确切、毒副作用小的优势[7]。笔者通过知网、万方、PubMed等检索工具检索2014年1月—2019年1月关键词为“慢性心力衰竭”“水肿”“利尿剂抵抗”“中医药”的相关期刊文献资料，选择报告治疗病种为慢性心力衰竭利尿剂抵抗、治疗方法为中医或中西医结合的文献，排除非心源性水肿研究，资料来源不明、与临床实际情况明显不符研究和综述类文献，现将近5年中医药治疗CHF利尿剂抵抗所致水肿取得的成效和研究进展报道如下。

1 中 药

1.1中药汤剂 多数学者认为心力衰竭水肿的病机为阳虚水泛、心肾失调，以本虚标实为基本特征[8-9]。真武汤治疗心力衰竭利尿剂抵抗所致水肿疗效显著，临床研究较多。马晓昌教授认为治疗当扶正固本，兼顾祛邪[10]。心阳虚损，久病及肾，导致肾阳虚衰，水液代谢失调，发为水肿。治疗上以益气温阳治气、利水消肿治水为法，方用真武汤加减。运用此方后患者心悸、下肢水肿等症状多有明显改善[11]。

临床研究显示，真武汤有较强的利尿作用，能减少抗利尿激素的分泌，维持体内水液代谢平衡[12]。真武汤联合西医治疗心肾阳虚型心力衰竭，可显著降低血清氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natrlwetic pepticle,NT-proBNP)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，有效改善患者肢体水肿[13]。夏建文等[14]研究发现小剂量多巴胺、呋塞米联合真武汤合丹参饮加减治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗疗效较佳。舒挥文等[15]在西药常规治疗基础上联合应用加味真武汤(真武汤加猪苓、桂枝、丹参、炙甘草)，能明显缓解患者心悸、水肿的症状，增强心肌收缩力，降低脑钠肽(Brain natriuretic peptide, BNP)水平，改善心力衰竭患者心功能，提高生活质量。

基础研究显示，真武汤可使转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)/丝/苏氨酸激酶受体4(Sma and Mad Homologue 4,Smad 4)的表达水平降低，升高基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1) 水平，降低基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)含量，起到改善心室重塑，缓解心肌肥厚，延缓心力衰竭进展的作用[16]。真武汤通过提高心力衰竭大鼠左室射血分数(ejection fraction，EF)和左室短轴缩短率 (fractional shortening,FS)水平，降低血清生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene2,ST2)、白细胞介素(interleukin,IL)-33水平，以此来调控IL-33/ST2L信号通路，改善心室重构，治疗心力衰竭[17]。

其他利水消肿方剂也有治疗慢性心力衰竭利尿剂抵抗水肿的作用。防己黄芪汤具有益气祛风、健脾利水的功效。曹军等[18]发现防己黄芪汤与西药联合使用可有效改善患者病情，提高心力衰竭所致水肿的治疗效果，促进患者康复。

霍娟勇[19]在常规西医治疗基础上配合益气强心汤治疗难治性心力衰竭利尿剂抵抗水肿，益气强心汤具有温阳利水、益气扶正之效，其组方为黄芪、炮附子、丹参、葶苈子、白术、茯苓、人参、干姜、白芍药、三七、延胡索。能显著缓解心力衰竭患者胸闷、喘促、水肿的症状，改善心功能，抑制心肌损伤，延缓心肌重构。

付晓芳等[20]在西医常规治疗的基础上应用自拟消肿方(由紫苏叶、桔梗、淡附片、生姜、猪苓、泽泻、白术、茯苓、丹参、白芍组成)治疗慢性心力衰竭伴严重下肢水肿患者，结果提示该方能使患者小腿周径显著减少，尿量明显增多，改善NT-proBNP、6 min步行实验等心功能指标，提高生活质量。

1.2中成药 芪苈强心胶囊具有利水消肿、活血通络的作用，主要由黄芪、人参、附子、葶苈子、丹参、泽泻、玉竹、红花、桂枝、香加皮、陈皮等中药组成。在慢性心力衰竭常规内科治疗基础上给予芪苈强心胶囊，可提高患者左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)，降低BNP水平，增加尿量[21]，有效缓解慢性心力衰竭患者水肿、心慌、乏力、呼吸困难等症状。该药已被纳入2014 版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐药物[22]。

Li等[23]研究发现在常规治疗基础上联合应用芪苈强心胶囊，可降低慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平，具有提高LVEF、改善NYHA心功能分级、增加6 min步行距离的效果。

心脉隆注射液为复方多肽类制剂，主要成分为核苷酸、利尿肽、活性氨基酸等[24]。是由美洲大蠊干品先经过浸渍、减压浓缩、洗脱柱分离得到心脉隆浸膏，再经溶液溶解而成，具有利水、活血、益气、温阳的功效。仝淼等[25]发现心脉隆注射液联合芪红胶囊具有利尿作用，能改善患者水肿症状，提高心力衰竭患者的运动耐量和生存质量。

2 中医外治法

2.1艾灸 艾灸具有温经散寒、扶阳固脱、消瘀散结的功效，具有简便易行、疗效显著、安全性高等优点[26]。如《灵枢·官能》言“针所不为，灸之所宜。”艾灸常与针刺合用治疗心力衰竭水肿。唐波炎等[27]研究发现在抗心力衰竭西医基础治疗上加用艾灸中脘、关元、气海及三阴交穴，能有效减轻心力衰竭患者体质量、促进尿液排泄，使体表水肿完全消退时间缩短。艾灸对机体免疫、血液循环等都有一定的调节作用[28]，能改善心力衰竭患者水肿症状。冰硝散外敷配合涌泉穴艾灸治疗后，小腿周径变化明显，较单纯冰硝散外敷更能有效缓解阳虚水泛型心力衰竭患者的下肢水肿[29]。隔姜灸是一种在皮肤与艾柱间衬隔姜片后施灸的灸法，其操作方法为：将新鲜生姜切成直径2～3 cm，厚度约0.3 cm的薄片，中间以针刺数孔，置于腧穴或患处，再将合适大小的艾柱放在姜片上点燃施灸[30]。隔姜灸具有温经通络、祛寒止痛的作用，丁永勇等[31]用隔姜灸治疗阳虚水泛型心力衰竭利尿剂抵抗患者较单纯采用西药治疗，能更显著增加患者尿量。

2.2穴位敷贴 中药贴敷脐周通过皮肤吸收渗透药效，发挥经络、药物双重治疗作用，促进膀胱气化，增加排尿，以此激发经气、疏通经络、调和脏腑气血阴阳、祛除病邪[32]。心力衰竭心肾阳虚型水肿患者在西医常规抗心力衰竭治疗基础上联合运用肉桂、干姜、益母草、黄芪等中药神阙穴外敷治疗[33]，效果显著。

此外，西药常规治疗联合针灸、穴位敷贴等综合疗法，在临床中也被广泛采用[34]。其中，以平补平泻手法中等刺激量针刺足三里、神门、内关、复溜、三阴交，联合耳穴埋针交感、心、神门等穴，结合穴位敷贴，用活血止痛膏将药丸(药丸制备：丹参、人参、红花、附子、黄芪、葶苈子、商陆各50 g磨粉与姜汁调匀攒成药丸)贴敷于膻中、神门穴。诸法合用起到活血化瘀、温阳利水之效，能改善患者心功能，避免西药的毒副作用。

2.3中药超声导入法 中药超声离子导入法使用中药浓缩药膏，通过超声波作用，经皮肤穴位或黏膜导入体内。其机制是通过空化、制热、机械、对流运输等使皮肤渗透性增加[35]，综合了针灸、超声理疗和中药外敷的优点。此法应用于解决利尿剂抵抗的问题，具有疗效确切、毒副作用小等优势。常立萍等[36]采用胡椒、葱白神阙穴超声导入疗法配合西药规范化治疗心力衰竭，能增强膀胱气化功能、促进排尿，从而改善心力衰竭患者气短乏力、少尿水肿的症状，改善利尿剂抵抗，且有减少利尿剂及强心药物剂量的作用。

3 小 结

目前，西医对于利尿剂抵抗常见的处理策略有：停用影响利尿剂作用效果的药物，换用或在使用襻利尿剂的基础上加用新型利尿剂，改变给药方式、由静脉注射改为静脉持续泵入、超滤等[37]。以上措施可使心力衰竭症状好转，但仍有电解质紊乱、酸碱平衡失调、低血压等不良反应。新药血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦不排钠而增加自由水的排出，能在一定程度上减轻利尿剂抵抗[38]，但价格昂贵[39]，且不能降低心力衰竭患者的远期病死率[40]。

中医药在改善心力衰竭水肿症状、提高生活质量、改善预后、降低病死率等方面具有独特优势，运用中医整体观念、辨证论治的优势。采用中药汤剂、中成药、针灸、穴位敷贴等手段治疗心力衰竭利尿剂抵抗所致水肿均取得较好疗效，并且可以减少西药的不良反应，较单纯应用西医常规治疗慢性心力衰竭疗效更佳。目前尚缺乏中医药防治心力衰竭利尿剂抵抗水肿的大样本临床研究和相关的机制研究，有必要运用循证医学方法和现代医学技术手段进行更规范的科学研究，以进一步指导中医药治疗心力衰竭利尿剂抵抗水肿的临床实践。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。