中医与中西医结合治疗原发性肝癌的新进展

李雪纯，高司成，戴瑶瑶，祝峻峰

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我国临床上发病率最高的四大恶性肿瘤之一，病死率仅次于肺癌、胃癌，在恶性肿瘤死亡顺位中居于第三位[1]。其早期症状不明显，随着疾病的发展，可出现肝区疼痛、乏力腹胀、黄疸，晚期更是伴随癌性腹水、肝性脑病、上消化道出血、癌结节破裂出血等严重并发症，此时患者难以耐受手术切除等根治性治疗方案，姑息治疗成为首要选择。中医在治疗肝癌时，强调从整体出发，运用辨证论治，扶助机体正气，充分调动机体的防御功能，以此来杀灭肿瘤细胞和抑制其增殖，同时对症下药，达到改善临床症状、减少并发症发生的目的。现将近些年对中医与中西医结合治疗在延缓患者的生存期以及改善患者生存质量方面的研究进展进行综述。

1 病因病机

在古医籍中，并无肝癌之说，而是结合临床特点予以相应论述，如“积聚”“癥瘕”“黄疸”“肥气”“臌胀”。针对其病因病机，古代医家多认为癌病为机体正气虚损，加之感受邪毒、七情内伤、饮食失调、素有旧疾等导致脏腑功能失调、气血津液运行失常，气滞、血瘀、痰凝、湿浊、热毒等病理产物相互搏结终成有形之物。巢元方《诸病源候论·积聚病诸候》认为“诸脏受邪，初未能积聚，留滞不去，乃成积聚。”

在继承前人思想的同时，现代医家对其也有相关论述。国医大师周仲瑛认为正气亏虚为决定因素，气滞、血瘀、痰浊等病理产物蕴结而成的癌毒为必要条件，最终肝、脾、肾三脏同伤，发为本病[2]。王灵台教授提出瘀痰热毒滞结与脾肾脏腑亏虚相互影响，渐积成块[3]。周岱翰教授认为肝木过旺克伐脾土，肝郁化火伤阴，肝肾精血亏虚导致热、瘀、虚的病理特点，日久机体发生恶变[4]。虽然各位医家对肝癌的发病机制有独到的见解，但大都认为肝癌是一种全身属虚、局部属实的本虚标实的疾病。

1.1辨证论治 迄今为止，尚未有统一的原发性肝癌辨证分型的标准，临床通常根据对病因病机的分析以及实践经验的总结分证论治，何任教授认为辨证选方当遵守“不断扶正，适时祛邪，随症治之”的原则[5]。邵梦扬教授将肝癌辨为四型论治：肝气郁滞型采用逍遥散加减；气滞血瘀型选用膈下逐淤汤加减；湿热结毒型以龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤加减治疗；肝阴亏虚型采用滋水清肝饮加减[6]。名老中医韩哲仙认为肝癌的发生多是气血痰瘀胶着，因此临床上以鳖甲煎丸为基础方，联合三棱、莪术等破血之物消癥散结，同时，分期分型辨证论治：初期邪实较盛，则清热利湿，行气化瘀；中期邪实正虚，当攻补兼施；晚期正虚更甚，则首要扶正固本，兼以消痞除胀[7]。

1.2中药提取物的应用 随着分子生物学在中药领域的应用，发现从中药中提取具有广泛药理作用的成分, 也可达到抗肿瘤、调节免疫的目的。有研究发现虫草素通过干扰 AKT 信号通路抑制肝癌细胞MHCC97H的生长、迁移与侵袭[8]。倪华等[9]发现将大黄素作用于人肝癌 Hep3b 细胞时，随着浓度与时间的增加，抑制 Hep3b细胞凋亡的 Bcl-2、p-AKT 蛋白的表达量随之下降，促进 Hep3b细胞凋亡的酶切 caspase-3蛋白的表达量随之上升，最终得出了大黄素可以抑制肿瘤细胞增殖的结论。王坦等[10]发现一定浓度的白藜芦醇可以降低mTOR磷酸化水平，干预肝癌细胞RNA与能量的合成，将人SMMC-7721细胞抑制在G0/G1期，达到抑制增殖的作用。康志强等[11]采用对照组、模型组、苦参碱组与半枝莲组相对比的形式研究半枝莲抗肝肿瘤机制，结果显示半枝莲组的肝癌组织中ADAM10的阳性表达率及蛋白表达水平明显低于其他各组，肝脏表面的癌结节数量最少，其抑瘤率与其他组相比差异有统计学意义，证实了半枝莲的抗癌疗效。

1.3兼症的中医治疗 肝癌中晚期可兼见癌性发热、疼痛、腹腔积液、黄疸等临床表现，不仅影响患者的生存质量，严重兼症也是导致患者死亡的直接原因，因此随症治之同样重要。近年临床研究表明中药治疗肝癌中晚期出现的发热、疼痛、腹水等疗效显著。朱兆承等[12]的研究发现，服用加味小柴胡汤和新癀片的癌性发热患者(42例)治疗后的总有效率(73.81%)明显高于单用新癀片治疗的患者(42例，35.71%)。李秀丽等[13]将90例肝癌疼痛患者分为治疗组60例，采用化瘀止痛膏外敷加“癌痛药物治疗三阶梯疗法”缓解症状；对照组30例，单独使用癌痛药物止痛。结果显示治疗组减缓癌痛的效果显著优于对照组，同时也避免了内服药物带来的胃肠道等不良反应。莫春梅等[14]采用自拟的通络消水散联合顺铂腹腔注射疗法治疗80例原发性肝癌伴腹水的患者，2个月后腹水改善总有效率85.00%，并降低了单用化疗药物后血象减少、胃肠道等不良反应的发生率。刘满成[15]进行了加味大柴胡汤治疗肝癌合并阻塞性黄疸的临床研究，治疗结果显示加味大柴胡汤可以明显改善患者黄疸、皮肤瘙痒、腹痛、腹水和陶土色大便等临床症状和肝功能指标。

2 中医与西医结合治疗

毋庸置疑，西医借助现代化的科学技术成果，通过科学与系统的研究方法对肿瘤组织进行观察，诊断清楚，治疗明确，是目前肝癌患者首选的治疗方法。但是，疗效伴随毒副反应，适应证伴随禁忌证，单纯的西医治疗常常收效甚微，因此，将现代医学与祖国医学相结合，是达到增效减毒目标的必然选择。

2.1中医药与外科手术相结合 针对肝癌患者的外科治疗包括肝切除术与肝移植术，是目前临床上广泛应用的肝癌根治性治疗手段。《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[16]表明，肝切除术适用于Child-Pugh A或B级、单个肿瘤直径<5 cm或肿瘤数为2～3个且最大直径≤5 cm、无脉管侵犯和远处转移的患者；肝移植术适用于合并肝硬化、不能用手术切除的小肝癌患者，两者互为补充。李建伟等[17]研究也证实，经外科手术治疗的患者生存率明显增高。但是，面对机体不能耐受手术以及术后复发的情况，通过中医药扶正固本，也是延长生存期及减少术后复发行之有效的手段。何娜娜等[18]将选取的60例肝癌术后的患者分为观察组与对照组各30例，对照组予以常规治疗，观察组在此基础上予以补肾健脾方、扶正抑瘤方，结果显示在术后疗效、血清免疫因子水平变化情况以及不良反应方面，观察组均优于对照组。斯韬等[19]用Cox模型回顾性分析了78例接受过肝癌切除术的患者可能影响术后无病生存期的相关因素，得出长期服用中药软肝利胆汤可明显延长患者的无病生存期的结论，证实了中药可以预防肿瘤的复发与转移。

2.2中医药与局部消融相结合 近年来，利用影像技术指导，采用物理方法直接使局部的肿瘤组织发生坏死的治疗手段在临床得到日益的重视。目前临床上应用较多的是射频消融(radio frequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、高功率超声聚焦消融(high power focused ultrasound ablation，HIFU)以及无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection，PEI)、冷冻治疗等。参考《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[16]，局部消融适用于直径不超过5 cm的单发肿瘤; 数目不超过3个且最大直径应≤3 cm的肿瘤; 无血管、胆管内以及邻近器官的浸润、远处转移，Child-Pugh A或B级的肝癌患者。Cucchetti等[20]研究发现，针对早期的较深部位的肝癌以及2～3个直径不超过3 cm的中央型肝癌，RFA的疗效优于外科手术，但发热、乏力、对相邻器官组织的热辐射损伤、腹腔内的出血感染、胆管的损伤等不良反应，局限了消融术在临床上的应用范围，因此消融术前后寻求有效的中医辨证治疗可以减少并发症的发生，提高患者生存质量。李明等[21]选取了58例肝癌患者进行了前瞻性的随机临床试验，给予观察组(29例)患者在射频消融术前静滴康艾注射液，术后5 d，观察组的患者总体健康情况、机体功能均高于对照组，恶心呕吐、食欲减退、腹泻疼痛、失眠等不良反应的评分低于对照组。毛魁等[22]选取150例患者进行参麦注射液对肝癌射频消融术后复发转移的影响的研究，结果表明联合参麦注射液治疗的75例观察组患者血清甲胎蛋白(AFP)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等指标的改善程度较对照组更显著，观察组1年存活率、复发转移率(90.67%，16.00%)优于对照组(66.67%，41.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3中医药与TACE相结合 TACE又称为介入治疗，是通过化疗药物或栓塞剂阻断肿瘤细胞的血供，从而导致肿瘤组织坏死凋亡的治疗手段。该技术创伤小、不良反应及并发症少、疗效快、可多次反复治疗，适用于不能手术切除的中晚期肝癌，且无严重的肝肾功能障碍，无严重的凝血功能异常的情况。中药联合TACE术治疗肝癌体现在两个方面：一是作为介入治疗的药物直接注入机体，使肿瘤细胞变性坏死。王永辉等[23]将入组的患者随机分为联合组(28例)与单纯组(28例)，联合组的治疗方案为多次交替注入超液化碘油、奥沙利铂 、氟脲苷(5-FUDR)、鸦胆子油乳剂 ，并在TACE术后次日静脉滴注鸦胆子油乳剂，单纯组不进行鸦胆子油乳的动脉栓塞与静脉滴注，在完成治疗以及随访后结果显示，鸦胆子油乳剂在提高TACE术的疗效以及改善患者免疫状况方面均有良好的疗效。另一方面，中医药联合TACE栓塞术对其增效减毒作用同样不可忽视。石芳毓等[24]对包括6 493例肝癌患者的7种不同类型的中医药联合介入治疗的相关临床试验进行了Meta分析，结果显示康艾+TACE的研究方案能够更好地提高疗效，华蟾素+TACE的方案则能够更好地减少栓塞术后的发热、恶心、呕吐、肝区疼痛、腹胀等并发症，改善患者的生活质量。

2.4中医药与放疗相结合 放射治疗分为外放疗和内放疗，属于肝癌中晚期伴肝外转移的姑息疗法，Ursino等[25]研究发现，临床多选用利用射线在机体外对肝肿瘤进行治疗的外放式疗法，但由于肝脏的耐受性低以及伴随放射性肝病的风险，放射疗法在治疗HCC方面发挥的作用相对有限。如何选择适合的中药联合放疗治疗肝癌是我们临床研究的重点。葛静等[26]观察软肝利胆汤联合介入以及三维适形放疗对肝癌细胞免疫的影响，结果显示放疗后患者易出现的恶心呕吐以及血象减少等不良反应的发生率有所下降。杨世荣等[27]选用艾迪注射液联合三维适形放疗法抗肿瘤治疗，患者半年生存率以及细胞免疫功能均优于单纯应用放射疗法。谭新劲等[28]研究发现运用三维适形放疗(3DCRT)同时加用复方甘草酸苷可以明显减少放射后肝功能的异常与肝损伤的发生率。

2.5中医药与分子靶向药物相结合 肝癌发展到晚期时常伴随血管、淋巴结侵犯、肝外转移等，已成为肝切除术、肝移植术的禁忌证，局部消融术以及TACE术也失去了临床价值，因此寻求对全身性的治疗方法成为首要选择，分子靶向药物与中医药联合，共同作用于全身的癌细胞，可以有效延长患者的生存周期，提高患者的生活质量。其中，分子靶向药物中的索拉菲尼是晚期肝癌的一线治疗药物。一项大型的随机对照的三期临床试验[29]证实索拉菲尼治疗组，中位总生存期、中位疾病进展时间、疾病控制率都明显优于安慰剂组。近年在索拉菲尼联合中药共同治疗晚期肝癌方面也取得了长足的进步，钱国武等[30]选取116例肝癌患者探究平消片对中晚期肝癌患者的临床疗效，治疗组在口服甲苯磺酸索拉非尼的基础上加服平消片，对照组单服索拉非尼片，在进行12周的治疗后，观察到对照组的临床获益率为70.69%，客观缓解率为 25.86%，治疗组的临床获益率为84.48%，客观缓解率51.72%，差异有统计学意义，且KPS评分、血清AFP以及1年存活率等相关指标，2组间的对比较为显著。冯丽华等[31]研究发现索拉非尼片联合华蟾素片能够显著增高患者的临床获益率，改善白细胞、总胆红素和谷丙转氨酶等指标，并且降缓患者的疼痛，改善患者的生活质量，值得临床推广。

3 小结与展望

肝癌是一种非常复杂的疾病，病因与发病机制仍未完全明确，早期时疾病难以察觉，中晚期时难以控制疾病的恶化，因此增加了临床治疗的难度，目前尚未有完全治愈的临床方案可供选择。追本溯源，不论主症兼症，前人对原发性肝癌的治疗都有其独到的见解和显著的临床疗效，现代分子生物学对中药药理的探索使得中医对肝癌的治疗迈上了新的台阶。同时，将中医与西医的治疗方法有机融合，取长补短，优势互补，拓宽了中医在治疗肝癌方面的应用范围。在疾病早期采用中西医结合治疗，可以预防肝炎、肝硬化向肝癌的转变，固本清源；肝切除术与肝移植术后，服用中药可以防止肝癌的复发与转移；肝动脉栓塞术与局部消融术后，中药可以明显减缓不良反应；最后疾病发展到终末期，中医药联合西医的治疗方法，双管齐下，以减轻患者的疼痛，提高患者的生活质量，尽可能地延长生存期，以期能够做到“带瘤生存”。但是，中医对肝癌的辨证分型暂无统一的标准，一些经验方缺乏大样本的随机临床对照实验以明确疗效，以及如何更好地将中医与西医的治疗方法结合起来，共同行抗肿瘤治疗，需要在今后的实践中不断积累经验，找到治疗肝癌的“最优解”。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。