黄蜀葵花治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

余 旭，孙心怡，朱博钰，娄 妍，赵 越

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的主要微血管并发症之一，是全球中老年人视力丧失的主要原因[1]。最近的荟萃分析显示：DM人群中DR的总发生率约34.6%，其中增殖期糖尿病视网膜病变约6.96%，糖尿病性黄斑水肿约6.81%[2]。随着DM病程的延长，DR的发生率仍在增加[3]，防治DR所需的医疗费用也在不断上升[1]，积极探寻DR有效的干预手段对DM的整体防治具有极其重要的意义。祖国医学对DR的防治在长时间的临床实践中积累了丰富的经验，针对DR的治疗手段包含辨证治疗、分期治疗、专方专药、中药提取物、针灸、中药离子导入等多种方式[4]。相关研究提示，中药可通过改善氧化应激、炎症状态来改善视网膜内皮功能，也可通过调节某些细胞因子如缺氧诱导因子-1α、胰岛素生长因子-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等来抑制视网膜新生血管增殖以达到改善DR的目的[5]。探索单味中药及其有效成分治疗DR的作用和机制研究对明确中药治疗DR的分子机制和作用靶点有重要的指导价值[6]。随着研究的不断深入，越来越多的中药加入到防治DR的队伍中。近来有研究提示黄蜀葵花对DR可能也有治疗作用，现将相关内容综述如下。

1 黄蜀葵花的功效与DR病机相符

黄蜀葵花为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵的干燥花冠，全草皆可药用，历代本草中多用其花，其味甘、性寒，无毒，具有清利湿热、活血通络、消肿解毒之功效。历代医家将DR归属中医学“视瞻昏渺”“云雾移晴”“暴盲”等范畴，其病机演变过程可归结为：消渴日久，脏腑功能失调，体内津液代谢失常而成痰湿、血瘀，聚积体内又可化生浊毒，诸此日久不解而蕴结于目络，终致DR发生和加重。因此，“湿、瘀贯穿于DR始终，后期可合并浊毒出现”可视为DR主要的病机特点[7]。相关研究提示，使用化湿祛瘀解毒法治疗DR，可有较好的临床疗效[8]。

2 黄蜀葵花对VEGF有抑制作用

血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种特异的血管内皮细胞促有丝分裂素，具有促进内皮细胞迁移、增殖和新生血管形成的作用，在视网膜周细胞、内皮细胞、色素上皮细胞、神经节细胞以及感光细胞上均可表达。生理状态下，视网膜中VEGF的功能受视网膜色素上皮细胞分泌的色素上皮源性因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)拮抗，二者共同维持血-视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)功能的稳定及平衡。但在DM状态下，这种平衡逐渐被打破[9]，长期高血糖、氧化应激、糖基化终末产物(advanced glycation end product,AGEs)形成及慢性缺氧状态都是VEGF高表达的刺激因素[10-12]，在视网膜组织中，这种刺激效应表现得尤为突出[13]。高表达的VEGF与受体结合后可对视网膜组织产生多种效应，其损伤BRB的途径包括：加速视网膜周细胞凋亡和视网膜内皮细胞异常增殖；破坏细胞间的TJs蛋白Occludin和claudin[14]；诱导细胞间黏附因子-1表达增加；抑制PEDF的抗血管新生作用；促进细胞吞饮及内皮细胞穿孔等[15]，最终使BRB损伤导致出血、渗出、水肿等DR早期改变。因此，VEGF是参与DR发病的重要细胞因子。

黄蜀葵花可显著降低糖尿病患者的血清VEGF水平[16]。而在使用黄蜀葵花总黄酮(total flavone of Abelmoschus Manihot,TFA)干预人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)形成新生血管的研究中也发现，TFA在40～160 mg/L浓度时可明显抑制HUVEC的增殖[17]。虽然该研究未直接比较不同组VEGF的水平差异，但从VEGF具有的促进内皮细胞迁移和增殖的特性中笔者不难推断，一定浓度的TFA可能通过抑制VEGF达到了抑制内皮细胞增殖的目的。

3 黄蜀葵花有效成分对视网膜周细胞的保护作用

BRB是视网膜神经与血液之间具有选择通透性的组织结构，由血-视网膜内屏障(inner blood-retinal barrier,IBRB)和血-视网膜外屏障共同构成。视网膜周细胞(retinal pericytes,RPCs)是IBRB的重要组成，其结构与血管平滑肌相似，具有收缩功能，可调节视网膜毛细血管局部的血流量和通透性，其不仅对视网膜内皮细胞(retinal endothelial cells,RECs)起支持作用，还可通过接触-抑制对RECs的增殖起抑制作用，因此RPCs功能的完整及平衡对调节视网膜的微环境、维持其稳态起重要作用。

现代药理学研究表明，黄蜀葵花主要成分为黄酮醇类化合物、有机酸类、鞣酸类、甾类及长链烃类等，其中黄蜀葵花总黄酮(TFA)是黄蜀葵花的主要药理活性成分，而TFA中又以槲皮素、金丝桃苷、异槲皮苷三者含量最高[18-19]。相关研究提示：槲皮素可减轻高糖对牛RPCs增殖的抑制作用，减少高糖状态下牛RPCs的凋亡，且槲皮素对牛RPCs的这种保护作用呈明显的剂量依赖性[20]。进一步的研究提示：槲皮素可显著上调人胰腺癌细胞内miR-200b的表达水平[21]；而miR-200b可特异性地与VEGF mRNA结合，进而抑制VEGF蛋白表达[22]。Jiang等[23]用高糖培养人RECs 72 h后发现：miR-200b表达明显减少，人RECs明显增殖，同时VEGF mRNA及蛋白的表达也明显增加；而用miR-200b模拟物转染细胞后，miR-200b表达增加，VEGF mRNA及蛋白的表达明显降低，人RECs增殖受到了显著抑制。此外，McArthur等[24]的研究不仅证实了miR-200b模拟物转染细胞后VEGF表达会减少，同时还发现向细胞内转染miR-200b拮抗物时，VEGF表达会明显增加。此外，还有研究发现：黄蜀葵花单药制剂(黄葵胶囊)可通过抑制TGF-β1表达而减轻肾组织纤维化[25]，而TGF-β可抑制miR-200b启动子的活性而降低其表达水平[26]。由此可以推断，TFA可能通过抑制TGF-β1而上调miR-200b水平以抑制VEGF表达，从而达到减少RPCs凋亡的作用。

4 “肝肾同源、眼肾同治”学术思想的应用

《素问》云“肾生骨髓，髓生肝”，五行相生理论中的“水生木”体现出“肾”与“肝”在生理上的相生关系，而后世医家对这一理论逐步完善，在《医宗必读》中明确提出了“乙癸同源，肾肝同治”的观点。因“肝藏血、肾藏精”，肝肾共同源自于精血这一物质基础，而有“肝肾同源”之说。而“肝开窍于目”则达成了“目”与“肾”在生理病理上的紧密联系。这一理论与消渴目、肾病变之间相关联的病机也不谋而合，《济生方》云“消渴之疾，皆起于肾”，消渴的病理基础在肾，因肾阴、肾气不足，久则可致肝阴、肝血亏虚，目失所养，且久虚生瘀，终致目、肾阴虚血瘀之病理改变，因此可以扶正祛瘀法同治之[27]。而对应到现代医学对该理论的阐释，DR及糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)皆属于糖尿病微血管并发症，二者通常合并出现，且发病机制有共通之处。如高糖环境下AGEs/RAGE系统的激活，不仅可引起视网膜周细胞凋亡[10]，也可导致肾小球足细胞损伤[28]，进而诱导DR及DKD的出现，而控制血糖、血压、抗氧化应激、改善微循环等治疗，对DR和DKD均有疗效。

使用黄蜀葵花干预DR的治疗理念，则是对“肝肾同源、眼肾同治”这一学术思想的体现和应用，多项研究证实黄蜀葵花制剂可通过改善氧化应激、炎症状态，下调致纤维化细胞因子(VEGF等)、抑制AGEs/RAGE系统激活等途径治疗DKD，临床疗效较好[29-30]。而将黄蜀葵花应用于发病机制及作用靶点与DKD类似的DR，从理论上讲，应该是可行的。

尽管目前关于黄蜀葵花治疗DR的临床及基础研究仍罕见报道，但综合其功效主治、药理学特性、细胞分子作用靶点以及相应的中医学术思想来看，黄蜀葵花可能是一种极具潜力的治疗DR的药物。期望相关研究的进一步开展能为其治疗DR提供更有力的直接证据，同时也为中医药有效地防治糖尿病并发症提供更多的指导和参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。