糖皮质激素治疗带状疱疹的应用进展

王燕清，孟祥慧

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院皮肤科，黑龙江 牡丹江 157011)

带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)重新激活导致的疾病，因VZV具有亲皮肤性和嗜神经性，临床症状常为单侧带状分布的簇集性疱疹和神经痛。据报道[1]带状疱疹在人群中发病率为3‰～5‰，超过95%的50岁以上的患者有急性带状疱疹相关的疼痛；60%～70%的患者在疾病发作后一个月仍有持续性疼痛，全世界范围内终生患病率为25%～50%；且40%的患者认为他们的疼痛很严重，患者住院率为0.002‰～0.025‰，并呈逐年上升趋势[2]，严重影响患者的身心健康及生活质量，也增加了国家医疗卫生健康压力。带状疱疹一般通过典型的皮损及神经痛而诊断，通常予以早期抗病毒、抗炎、止痛、营养神经等常规治疗，联合糖皮质激素、物理疗法如中波紫外线及神经阻滞等辅助疗法。其中，早期诊断与及时规范化抗病毒治疗是极其重要的。但常规治疗方式对于较快控制患者病情进展有一定局限性，尤其是头面部带状疱疹，而糖皮质激素被认为是治疗面神经病毒性炎症的最佳选择[1]，且根据相关临床研究、循证医学显示[3-6]，带状疱疹早期在足量抗病毒治疗基础上联合糖皮质激素治疗可明显缩短皮损的愈合时间及疼痛缓解时间，减轻急性期疼痛，提高患者生活质量，多作为带状疱疹常规疗法的辅助治疗。但免疫力低下的患者更容易患带状疱疹，鉴于糖皮质激素抑制免疫的副作用，其用于治疗带状疱疹及相关疾病仍存在一定争议，本文就糖皮质激素治疗带状疱疹的作用机制、临床应用情况、及在带状疱疹相关疾病的临床应用进展进行综述。

1 糖皮质激素用于带状疱疹的作用机制

糖皮质激素是甾体激素，主要成分为皮质醇，其抗炎机制[7]为：在生理情况下，糖皮质激素在细胞膜上扩散并与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的α形式结合。结合后，GR-糖皮质激素复合物易位至细胞核，并以多种方式发挥其抗炎作用。在细胞核内，GR并与糖皮质激素反应基因启动子区域的糖皮质激素反应元件结合，从而启动抗炎基因，这些基因包括编码β2肾上腺素能受体的基因和丝裂原激活蛋白(mitogen-activated protein,MAP)激酶磷酸酶-1，后者可抑制 MAP激酶，从而关闭促炎基因的表达。此外，活化的GR可通过募集组蛋白脱乙酰基酶2来增加组蛋白脱乙酰基作用，从而导致被活化B细胞核因子κ轻链增强剂活化的促炎基因的表达减少。最后，糖皮质激素还可以直接增强促炎基因的 mRNA的降解，例如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α等。通过抑制炎症介质及细胞因子释放，及时清除氧自由基，对局部血液循环也能起到有效的调节，有利于神经水肿的缓解；通过稳定溶酶体膜可以起到抑制溶酶体酶释放的作用，进而可减轻组织损伤；同时糖皮质激素可以抑制某些细胞因子的表达抑制一氧化氮合酶mRNA和活性氮介质的释放。亦有研究认为[8]，糖皮质激素可能通过影响细胞增殖和凋亡通路中的效应分子发挥其抗凋亡作用，维持细胞数量的稳态，促进损伤组织的恢复。而众所周知，带状疱疹是由潜伏并持续存在于感觉背根神经节和颅神经节中的水痘带状疱疹病毒的重新激活引起的，在体外已证明VZV减少了自然杀伤细胞(其重要功能是分泌免疫调节细胞因子)分泌γ干扰素和 TNF[9]，而TNF对VZV复制具有强烈的抑制作用[10]。并且通过研究表明[11]，在早期有效抗病毒等常规治疗的基础上应用糖皮质激素，能够更好地降低机体炎症水平，减轻组织损伤及神经水肿，有效抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞的增生，防止粘连及瘢痕形成，从而减轻患者疼痛。

2 糖皮质激素治疗带状疱疹的临床应用情况

根据目前国内已有报道显示，应用于带状疱疹治疗的糖皮质激素种类有醋酸泼尼松片(强的松)、地塞米松注射液、复方倍他米松注射液，使用剂量及疗程参差不一，具体使用情况如下：醋酸泼尼松片口服10～60 mg/d，骤停或逐渐减量，使用3～30 d。地塞米松注射液静脉注射 5～20 mg/d，骤停或逐渐减量，使用8～10 d。复方倍他米松注射液肌肉注射1 mL(7 mg)/d，骤停，使用3～10 d，其中地塞米松注射液及复方倍他米松注射液常与利多卡因注射液、甲钴胺注射液或维生素B12注射液联用，通过皮内注射(包括神经阻滞或穴位注射)用于带状疱疹治疗，使用3～7 d。赵阳[12]等指出：通常主张在足量抗病毒药物应用的基础上，病变早期(出疹5 d以内)的50岁以上中老年患者出现皮损较重，疼痛明显时，排除禁忌证后适当使用中小剂量激素作为辅助疗法，成人起始剂量泼尼松为30～40 mg/d，分2～3次口服，每7 d减少10 mg左右，3 周为一个疗程。

2.1 糖皮质激素的应用时机根据已报道的文献显示，糖皮质激素多在带状疱疹患病早期使用。赵阳[12]认为应于出疹5 d以内使用糖皮质激素，根据刘广果[13]等人的临床研究显示：病程1～3 d内组、3～7 d内组相较于病程7 d以上组，联用糖皮质激素治疗老年人带状疱疹，发病时间7 d以内组更能有效地减轻带状疱疹神经痛和减少带状疱疹后遗神经痛( postherpetic neuralgia，PHN)的产生。王英夫[14]等人的临床研究显示，在抗病毒治疗等常规疗法基础上联用糖皮质激素，将发病时间少于7 d组与超过7 d组进行比较，前者带状疱疹后遗神经痛发生率明显低于后者(8.33%<18.33%)，但同时也显示联用糖皮质激素的患者的皮损愈合时间与常规疗法组并无显著性差异，同其他学者的研究结果并不完全一致。盛彩虹[15]等人的研究观察显示对带状疱疹病程在7 d内的患者使用常规疗法联用糖皮质激素治疗与病程超过7 d的的患者的疗效相比，前者能明显缩短皮损的愈合时间及减轻急性期神经痛；且发病7 d后患者使用联合治疗的疗效与单用常规治疗的疗效相比，无显著性差异。综上，提示应在排除糖皮质激素使用禁忌症后尽早使用糖皮质激素，且病程超过7 d的带状疱疹患者不建议使用糖皮质激素辅助治疗，但目前现有报道的病例数目较少，仍需更大样本量的临床研究来进一步探讨带状疱疹患者使用糖皮质激素的临床应用时机。

2.2 糖皮质激素的治疗剂量根据郑捷[16]的糖皮质激素的基因效应观点，以泼尼松为例，临床上可将糖皮质激素分为“小剂量：≤7.5 mg/d”、“中等剂量:7.5～30 mg/d”、“大剂量 30～100 mg/d”、“超大剂量>100 mg/d”、“冲击疗法>250 mg/d”。同样以泼尼松为例，以人体的体重为基础的糖皮质激素分为：小剂量：<0.5 mg/(kg·d)，中等剂量：0.5～1 mg/(kg·d)，大剂量：>1 mg/(kg·d)。按照上述标准，目前国内糖皮质激素应用于带状疱疹的联合治疗中的使用剂量多为中等剂量、大剂量。有部分学者通过对带状疱疹患者设计不同剂量的糖皮质激素，同时联合抗病毒治疗等常规治疗方法，观察临床疗效，其中张英伟[17]通过观察患者的炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平，设置三组患者在抗病毒治疗基础上分别予以泼尼松20 mg/d、40 mg/d、60 mg/d 口服治疗，疗程均为2周，发现泼尼松60 mg/d组患者血清IL-6、IL-10 水平均明显低于另外两组，泼尼松40 mg/d组患者血清IL-6、IL-10 水平低于泼尼松20 mg/d组，差异均具有统计学意义，提示抗病毒治疗联用大剂量糖皮质激素辅助治疗带状疱疹疗效更佳。邓茂[18]通过观察眼带状疱疹患者的临床表现变化，设置两组患者在抗病毒治疗基础上分别联用泼尼松30 mg/d、60 mg/d口服治疗，疗程均为7 d，发现泼尼松60 mg/d组的水肿消退时间及疼痛减轻时间明显少于泼尼松30 mg/d组，且未发现明显毒副作用。孙小云[19]设置泼尼松20 mg/d组、泼尼松40 mg/d组，疗程均为14 d，通过联合抗病毒治疗观察带状疱疹治疗的临床疗效得出的结论一致，即泼尼松40 mg/d组在止疱时间、水泡消失时间、结痂时间、脱痂时间与泼尼松20 mg/d组比较明显较短(P<0.05)。但黄巍[20]等人通过观察抗病毒药物联合泼尼松治疗带状疱疹的临床疗效设置三组泼尼松剂量：15 mg/d、30 mg/d、60 mg/d，发现三组在止疱时间、疱疹消退时间、治疗后疼痛缓解评分上无显著性差异,发疹后1个月时评价PHN发生率,各组亦无显著性差异。虽然在平均止痛时间上泼尼松60 mg/d组较另外两组有一定的缩短(P<0.05),但对预后并无明显影响。表明在各项关键指标上大剂量泼尼松并不比小剂量有更大的治疗优势。综上所述，目前关于糖皮质激素对带状疱疹患者治疗的使用剂量的研究结果并不完全一致，部分报道显示大剂量糖皮质激素辅助治疗带状疱疹的临床疗效更显著，且降低相关炎症因子水平方面更明显，亦有部分学者发现糖皮质激素的使用剂量差异对治疗带状疱疹疗效方面无显著差异，可见仍需更多的临床数据及科学的实验设计来进一步探讨对带状疱疹患者更为适合的糖皮质激素使用剂量。

2.3 糖皮质激素的治疗疗程目前国内已报道的用于治疗带状疱疹患者中糖皮质激素的使用疗程参差不一，有3 d、5 d、7 d、12 d、14 d、30 d不等，亦有部分医师使用至临床治愈，且均取得满意疗效，可见临床上并没有统一的标准。赵阳[12]等认为对排除禁忌症的带状疱疹患者可在疾病早期予以中小剂量糖皮质激素治疗，并在3周内逐渐减量可以减轻炎症水肿、阻止对神经节和神经纤维的毒性和破坏作用，减少PHN的发生。综上，糖皮质激素辅助治疗带状疱疹的使用时机、治疗剂量及疗程，并没有统一的推荐使用方案，尚需更多有力的临床数据及科学的循证医学来进一步完善。

3 展望

综上所述，对于带状疱疹患者，应尽早在使用抗病毒药物治疗的前提下，对于发病早期的患者，尤其是头面部带状疱疹患者，排除糖皮质激素使用禁忌症，联合应用糖皮质激素治疗。对于糖皮质激素辅助治疗带状疱疹的治疗剂量及使用疗程，目前并没有统一的推荐使用方案，但使用时间不宜过久，临床医师应根据患者具体病情进行评估和权衡后同患者商议后做出选择，并且在带状疱疹治疗期间，临床医师应密切观察糖皮质激素使用后的不良反应问题。总之，带状疱疹系统使用糖皮质激素，尚需更多有力的临床数据及科学的循证医学来进一步研究。