系统性红斑狼疮与感染关系的研究进展

阮子培，张景利，张晓敏

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院风湿免疫科，黑龙江 牡丹江 157011)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多器官、多系统的慢性自身免疫性疾病，主要影响育龄期女性[1]。SLE的临床表现由系统性炎症和组织损伤引起，并可能导致严重器官损害，如果未及时治疗，可能导致死亡[2]。目前，系统性红斑狼疮的确切病因尚不清楚，普遍认为免疫系统、性激素和环境因素之间复杂的相互作用，加上遗传易感性和表观遗传修饰作用，是其发病的主要原因。其中感染作为环境因素，在具有遗传易感性个体中诱导或促进系统性红斑狼疮的发病和恶化[3]。本文综述了系统性红斑狼疮患者感染的风险、病原体以及危险因素等内容。

1 SLE感染的死亡率和预测因素

感染是SLE患者发病和死亡的原因之一，既与继发于细胞和体液免疫反应受损的易感性有关，也与SLE患者免疫抑制治疗相关的危险因素有关[4]。尽管服用低剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂，79%的SLE患者仍有严重感染。而且，SLE最常见的住院原因是狼疮发作(50.6%)和感染(36.1%)，几乎一半的SLE患者在住院前或住院期间都发生了感染[5]。中国的一项对4000名患者26年的回顾性调查发现，SLE患者死亡的主要原因已经从20世纪80年代的肾脏和中枢神经系统并发症转变为感染，其标准死亡率(SMR)为3.2，95%CI(2.4，4.0)，且经风险回归分析，感染是SLE患者死亡的最大独立危险因素。另外，感染在疾病的早期阶段有更大的影响，相关死亡率在1年、1～10年和10年以上组中相应降低(分别为42.9%、29.6%和27.3%)。感染(65.8%)，也是最常见的死亡原因，特别是严重的肺部感染，已成为SLE患者死亡的首要危险因素[6]。

对中国南部3815名SLE住院患者的感染相关预测因素分析，发现35%的患者遭受了感染，与细菌和病毒感染相关的因素包括较高的疾病活动度，肾脏受累，血小板减少、糖皮质激素和环磷酰胺治疗，其中与真菌感染相关是肾脏受累、激素累积剂量和环磷酰胺治疗[7]。研究证实浆膜炎、血液学损害和糖皮质激素用量超过7.5 mg/d与严重感染有关，伴有严重感染的SLE患者相关死亡率的独立预测因子为狼疮活动[HR：3.98，95%CI(1.30，12.21)]和菌血症[HR:2.54，95%CI(0.98,6.59)]，死亡病例的系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分均较高，且菌血症占该研究中感染相关死亡率的61.9%。另外，羟氯喹对感染相关死亡率有保护作用[HR:9.26，95%CI(3.40,25.64)][8]。

2 SLE患者感染的临床特征

SLE患者多在早期发生感染，60.92%的感染发生在1年内，且感染部位分布广泛，颅内感染、败血症、泌尿道、肠道、胆道，甚至下肢都可能是SLE患者的感染部位。最常见的感染部位是肺部，其次是上呼吸道和泌尿系，其中最常见的病原体是细菌，其次是真菌[8]。在主要死于感染的SLE死亡病例中，混合感染(60.5%)比单一病原体感染(39.5%)更常见，常见的包括细菌感染、巨细胞病毒感染和真菌感染。

2.1 细菌感染系统性红斑狼疮患者感染的频率，如肺炎、脓毒症、皮肤感染和泌尿系感染，以及感染的病原体，都与普通人群相似，由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起，且革兰氏阴性菌明显高于革兰氏阳性菌[7]。常见的病原体有肺炎链球菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌[8]，它们占感染的一半以上。革兰氏阴性菌大多与尿路感染有关，也可引起下呼吸道感染和菌血症。大肠杆菌是泌尿系统感染中最常见的病原体，克雷伯氏菌属和假单胞菌属较少见。在革兰氏阳性菌中，肺炎链球菌是引起呼吸道感染最常见的细菌。金黄色葡萄球菌主要是皮肤和软组织感染，但也有骨和关节感染。菌血症是SLE患者感染的严重并发症。引起革兰氏阳性菌血症的主要原因是金黄色葡萄球菌。在革兰氏阴性菌中，非伤寒沙门氏菌和大肠埃希菌是最常见的菌种。在一项对中国女性SLE菌血症的病例对照研究中发现，金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌是最常见的菌株，并且分离出单核细胞增生性利斯特氏菌和霍乱沙门氏菌[9]。单核细胞增多性利斯特菌感染是一种相对罕见的并发症，免疫功能严重低下以及淋巴细胞减少常常导致SLE患者感染风险增加。在一次菌血症发作后，SLE患者的1年累积存活率只有67%，复发率为26.3%，大约32.7%的导致反复菌血症的病原体与引起前一次病症的病原体相同。因此，当SLE患者被怀疑有反复菌血症发作时，我们建议使用针对前一次发作中发现的病原体的抗生素。分子和流行病学数据表明，结核病在SLE患者中更为普遍，可能与SLE的发病机制有关，结核病可能是SLE发生发展的一个危险因素[10]。SLE患者更容易患上结核病，常发生在肺外，复发率高。SLE患者的结核病患病率存在地理区域差异，从5%到30%不等。即使在结核病发病率较低的国家，SLE患者结核的患病率也明显高于普通人群。研究发现，SLE伴结核感染的患者淋巴细胞明显减少，尤其是播散性结核。已有研究表明淋巴细胞减少和糖皮质激素累积剂量与结核病的发生有关[11]，特别是泼尼松1年累积剂量≥3 g的患者。

2.2 病毒感染常见的病毒感染包括带状疱疹病毒(Herpes zoster virus，HZV)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)和人乳头瘤病毒(The human papillomavirus，HPV)[12]，带状疱疹病毒最常见。某些免疫抑制药物，如糖皮质激素、硫唑嘌呤和环磷酰胺，会增加HZV感染的风险；也有证据表明，即使在没有使用免疫抑制药物的情况下，带状疱疹的发病率在SLE中也可能增加。在台湾进行的一项SLE病例对照研究发现，使用任何免疫调节剂或免疫抑制剂，包括羟氯喹，HZV感染的风险随着药物的累积量增加而增加[13]。CMV感染可能是系统性红斑狼疮的诱因，其引起的严重和不典型的临床表现，主要表现为呼吸道或胃肠道症状和红斑样表现。CMV感染可能与SLE相关。在有SLE首发症状的患者中已经检测到抗CMV IgM或CMV DNA的存在，这表明了该病毒可能是SLE潜在的病因。SLE患者巨细胞病毒感染最常见的相关危险因素有：巨细胞病毒载量增加、类固醇剂量增加、免疫抑制剂的使用和病程[14]。近期的激素冲击治疗、全血细胞减少和合并感染是SLE患者CMV感染死亡的危险因素。HPV感染相对于巨细胞病毒和带状疱疹病毒较少。一项Meta分析表明，SLE妇女HPV感染的患病率高于健康对照组，性伴侣数量或免疫抑制治疗(硫唑嘌呤和环磷酰胺)与HPV感染的患病率无关[15]。另外，SLE患者感染可能与EB病毒(Epstein Barr virus，EBV)、细小病毒B19、人内源性逆转录病毒(HERV)相关。EBV主要引起传染性单核细胞增多症，在早期无症状或症状轻微。EBV DNA阳性率与SLE之间有显著的相关性。细小病毒B19感染与SLE的临床和血清学表现相似，但细小病毒B19感染并不能满足美国风湿病学会系统性红斑狼疮的四项诊断标准。

2.3 真菌感染真菌感染虽然较细菌和病毒感染率低，但其更容易导致SLE患者病情加重。常见的真菌感染有假丝酵母菌、曲霉菌和新生隐球菌。在一项对中国华南地区4196名SLE住院患者的回顾性分析中，有45名SLE患者合并侵袭性真菌感染，51.1%是霉菌，48.9%是酵母菌，44.4%是曲霉，33.3%是隐球菌属[16]。SLE合并侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis，IA)的最常见的临床表现是发热、咯血和呼吸困难。与IA相关的最常见的器官受累包括肺炎和中枢神经系统感染，腹膜炎、脓胸和眼内炎较少见。另外，与酵母菌感染相比，活动性狼疮性肾炎患者更易发生霉菌感染，且病死率更高[16]。隐球菌病常发生在肺、脑膜和血液。白色念珠菌感染常累及上消化道(口腔和食管粘膜)和泌尿生殖道。淋巴细胞减少和糖皮质激素累积剂量与SLE侵袭性真菌病有关[16]。住院时间>4周、24 h尿蛋白量≥3.5 g、白细胞计数≥3×109/L、抗菌药物使用时间≥2周及CD4+≤200 μL是SLE患者真菌感染的独立危险因素[17]。

3 SLE患者感染的危险因素

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多因素疾病，涉及遗传和环境因素的相互作用。感染触发或加重SLE的作用可能涉及许多机制，如分子模拟、表位扩散、旁观者激活或其他机制，这些能导致遗传易感个体的异常免疫反应[18]。SLE患者容易受到感染，可能有如下原因。首先，与遗传因素和免疫缺陷有关，如甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin，MBL)缺陷，可能在SLE感染的发生中起遗传作用。在健康人中，MBL缺陷与感染易感性无关，但在免疫功能低下的患者中，MBL缺陷是严重细菌感染的重要危险因素。其次，SLE引起的免疫异常，如淋巴细胞减少和补体缺乏，可能具有直接的免疫抑制作用。最后，SLE患者在接受免疫抑制剂治疗后，其受到感染风险很高[19]。疾病活动性是SLE患者发生感染的独立危险因素，并且大多数感染，从轻度到重度，都与评估SLE当前疾病活动的SLEDAI评分有关。另外，泼尼松剂量超过7.5～10 mg/d，大剂量甲强龙冲击治疗和大剂量环磷酰胺治疗也是公认的感染危险因素[20]。也有研究指出，白细胞异常、C反应蛋白水平升高、补体C4水平降低、住院时间长是SLE患者感染的独立危险因素[5]。高滴度抗DNA抗体、层粘连蛋白、抗磷脂抗体以及在利妥昔单抗治疗后的前6个月和使用3个疗程以上的患者也会增加感染的风险[20]。

4 结语

感染是系统性红斑狼疮患者发病和死亡的重要原因。SLE患者的感染率较高，几乎一半的SLE患者在住院前或住院期间都发生了感染。在SLE患者中，必须严格排除感染，因为感染可能与疾病恶化表现相似，而用于治疗狼疮恶化的免疫抑制剂和激素可能会对感染患者产生严重的后果。到目前为止，只有高度特异的血清学标志物有助于区分感染和狼疮活动。因此急需更简单的生物学标志物区分狼疮活动与感染。