重症新型冠状病毒肺炎在体外膜氧合期间抗凝管理的研究进展

滕 媛，吉冰洋

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID－19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS－CoV2）引起的一种病毒性、流行性疾病［1－2］，虽然大多数患者症状轻微，恢复迅速，但也有部分危重症患者会出现严重呼吸衰竭，需要采用体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技术挽救生命。诸多研究已经报道，COVID－19患者易发生血栓并发症，凝血功能障碍是其死亡的主要因素之一［3－5］。此外，ECMO本身是一把双刃剑，既可以促进血栓形成和高凝状态，又可以不断消耗凝血因子和血小板［6－7］，有研究报道在静脉－静脉（veno－venous，V－V）ECMO运行期间，静脉血栓的发生率高达85%［8］，因此，本文就重症COVID－19引起的凝血功能障碍和其在ECMO期间的抗凝管理进行综述。

1 重症COVID－19患者凝血功能变化

1.1 凝血功能障碍的主要表现目前COVID－19常见的凝血异常包括轻度血小板减少和D－二聚体水平升高，这与延长机械通气时间、增加死亡风险显著相关［9－10］。Tang等［11］通过对183例COVID－19患者进行回顾性分析，发现与存活患者相比，死亡患者的D－二聚体和纤维蛋白降解产物水平显著升高（分别增加3.5%和1.9%，P＜0.05），并且71%的患者死于弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。另一篇文献回顾武汉99例COVID－19患者的凝血指标［12］，发现36%患者出现D－二聚体水平增高，30%患者凝血酶原时间（prothrombin time，PT）降低，16%患者活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）增高。来自中国的一项使用非手术患者静脉血栓栓塞风险评估模型的研究报告表明40%的COVID－19住院患者处于静脉血栓栓塞的高危状态［13］。此外，荷兰、意大利、法国、瑞士等国家也报告了静脉血栓栓塞是COVID－19患者高发的并发症，其中常见于肺栓塞和深静脉血栓等［14－15］，这些数据均表明重症COVID－19患者存在固有的高凝状态。

1.2 凝血功能障碍发生机制SARS－CoV2是一种单链RNA冠状病毒，主要通过受体介导的内吞作用结合血管紧张素转换酶2进入人类细胞，在肺泡细胞、心肌细胞、血管内皮细胞和其他细胞中高表达［16］，可以导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多器官功能障碍和休克的发生。炎症反应和凝血系统相互作用激活，进而损害微血管，形成微血栓和DIC［5］。此外，也有学者研究发现COVID－19患者Ⅷ因子活性显著升高，蛋白C活性降低，Ⅷ因子不能及时被活化的蛋白C裂解，因此Ⅷ因子－蛋白C系统的失衡可能也是导致患者高凝状态的原因之一［17］。总之，目前尚不确定这些凝血变化是SARSCoV2的特异性效应，还是细胞因子风暴加速SIRS发生的结果。

1.3 凝血指标的监测和抗凝治疗为了降低重症COVID－19患者出现血栓并发症，在住院治疗期间，需要评估血栓形成的风险，采取合适的凝血指标进行凝血功能筛查，目前建议至少每48 h监测一次以下凝血指标：血小板计数、PT、APTT、纤维蛋白原和D－二聚体。一旦患者处于血栓前状态或者发生血栓事件，且无抗凝禁忌时需要启动抗凝治疗，抗凝剂的选择与剂量应根据栓塞部位和栓塞危重程度决定［18－19］。低分子肝素或者普通肝素，是目前常用的抗凝药物，它们不仅可以有效抗凝，也可以抑制趋化作用、白细胞迁移、补体激活、隔离炎性蛋白，这些机制或许对治疗COVID－19患者存在特殊的有益作用［20］。肝素的剂量需与患者不同程度血栓风险水平相适应，肥胖、危重症或者炎症反应强烈的高风险患者，均需适当加大肝素剂量。Helms等［15］认为尽管采取抗凝治疗，COVID－19患者（n＝77）发生血栓并发症的比例仍然高于非COVID－19的ARDS患者，前者肺栓塞的发生率显著增加（11.7%vs.2.1%，P＜0.008），且二者之间的凝血参数在两组间有显著差异，重症COVID－19患者加大常规抗凝剂量防治血栓或许存在潜在优势。

重症COVID－19是一种血栓形成风险较高的疾病，不仅需要团队提高预防意识，还要筛查患者血栓栓塞的危险因素，定期采取生物监测，优化抗凝管理和治疗。

2 重症COVID－19与ECMO

当重症COVID－19进行性发展为ARDS，且在标准的肺保护通气策略、俯卧位、神经肌肉阻滞和容量优化等常规治疗手段无效的情况下，世界卫生组织建议可以适当采取ECMO治疗难治性低氧性呼吸衰竭，挽救生命［21］。然而，关于该病毒的许多信息尚不清楚，包括其自然病史、晚期并发症的发生率、病毒持久性或不同患者亚群的预后等，因此在启动ECMO治疗前需慎重权衡。欧洲的体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）报告的重症COVID－19的ECMO患者死亡率为17.1%，其他文献报告院内死亡率为50%，不同医学中心之间的死亡率差异很大［22－23］。但ECMO本身是一把双刃剑，不仅具有高消耗、高并发症等特点，还会引起患者血液、生化和凝血水平的剧烈波动，血液和管路的非生理性接触和ECMO过程中产生的高剪切力，会激活凝血反应和炎症反应，激活血小板，促进血栓形成，这会与重症COVID－19患者本身固有的高凝状态相互叠加，增加此类患者抗凝管理的难度［24］。

普通肝素是ECMO期间最常用的抗凝剂，起效快，半衰期短，无肝肾毒性，且价格低廉，ECMO期间常用APTT监测普通肝素抗凝效果，但需要注意的是，部分重症COVID－19的ECMO患者会出现狼疮抗体［25－26］，导致APTT延长，因此采用抗Xa活性调整普通肝素剂量更为安全。Bemtgen等［27］为了研究COVID－19相关的凝血障碍是否会增加ECMO管路的血栓并发症，将COVID－19病例与非COVID－19的ECMO病例进行比较，结果表明两组在抗凝效果相似的情况下，COVID－19组患者的离心泵头血栓发生率较高（9/11 vs.16/55，P＜0.01）。法国的一项大型前瞻性队列研究纳入150名重症COVID－19患者［15］，其中有12例采取V－V ECMO治疗，在APTT维持较高目标范围50～70 s的情况下，有两例患者出现3次离心泵头血栓闭塞（25%）。Parzy［28］回顾了13例COVID－19患者，静脉血栓栓塞事件发生率100%，其中有两例ECMO患者，虽然采取了高强度抗凝，但离心泵和膜肺仍可见血栓形成。虽然有个案报道ECMO以及治疗性抗凝可能与重症COVID－19坏死性肺炎患者的严重出血事件有关［29］，但COVID－19患者总体发生出血事件的概率相对较低。

上述报道表明采取ECMO治疗会让患者暴露在非常高的血栓形成风险中，一旦启动ECMO治疗，建议尽快采用普通肝素进行治疗性抗凝，抗Xa活性目标范围维持在0.5～0.7 IU/ml之间［19］。在ECMO管理期间，建议常规行颈静脉和股静脉多普勒超声检查，不仅有助于及时发现插管处并发症，还可以为抗凝治疗提供建议［24］。ELSO在其发布的COVID－19患者ECMO临时管理指南中提出［30］，不同的医学中心应遵循现有的抗凝指南和单位的个体化抗凝方案，进行适当的抗凝监测和剂量调整，考虑到COVID－19患者处于高凝状态，可以适当将抗凝目标维持在V－V ECMO正常抗凝范围的高限，当ECMO流量较低时（成人＜2 L/min）时更应提高谨慎，谨防血栓形成。

直接凝血酶抑制剂可以作为肝素的替代治疗，不仅可以避免肝素诱导血小板减少症的发生，还可以抑制凝血酶的生成，提供可靠的药代动力学［31］。Seelhammer等［32］报道了一名重症ARDS患者在ECMO期间持续输注比伐卢定进行抗凝治疗，APTT目标范围维持60～80 s，从ECMO运行第5日起每日加用一次阿司匹林，ECMO运行27日后成功脱机，撤机后继续每日3次皮下注射肝素5 000 U预防深静脉血栓形成，本病例患者体内和ECMO管路内均未发生血栓并发症。虽然目前关于COVID－19的ECMO相关数据缺乏，但比伐卢定仍为ECMO期间抗凝治疗提供了一种潜在的选择，它可能有利于减轻重症COVID－19患者的血栓前状态。

由于重症COVID－19患者会出现血小板减少和血栓前状态，除了倾向于高强度抗凝治疗外，新冠肺炎的ECMO患者协同抗血小板药物治疗，可能有利于患者预后。Seelhammer等［32］发现在ECMO患者止血和抗凝达到平衡或稳定后，按经验添加小剂量的阿司匹林，可能有利于减轻血小板的活化，但对临床的具体影响尚不清楚。在ELSO组织提出的临时管理指南中，高凝状态的患者可能会从抗血小板药物中受益，目前几乎没有数据可以推荐或驳斥这一观点［30］，后续仍需要进一步循证医学的研究。

3 总结与展望

重症COVID－19患者常伴有高凝状态，并有潜在的生命危险，与常规的V－V ECMO相比，抗凝管理更具有挑战性，临床医生应该仔细评估患者出血与血栓形成风险之间的关系，定期生物学监测，适当增强抗凝强度。后续仍需要进一步深入研究，在循证医学的基础上指导重症COVID－19患者在ECMO期间的抗凝管理，改善患者预后。