先天性心脏病术后体外膜氧合支持的新生儿早期神经发育结果

于新迪，杨寅愉，沈 佳，张 蔚，董媛媛，王 伟

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患儿术后存在不同程度的发育落后，约有25%的婴幼儿、50%的新生儿会发生不同程度的中枢神经系统（nervous system，NS）损害；CHD类型越复杂，患儿的落后就越明显［1］。对于CHD术后出现严重心衰的患儿来说，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在挽救部分生命的同时也会造成一定的神经系统损害，严重影响新生儿术后的生存质量［2－3］，所以术后患儿的神经智力发育已日益成为临床关注的焦点。但目前国内新生儿ECMO后神经发育的研究资料尚不丰富，本研究旨在对本院接受CHD纠治术后给予ECMO辅助并存活的新生儿的早期随访结果进行总结分析。

1 对象和方法

1.1 对象2017～2019年，本中心共有529例新生儿进行心脏矫治术。26例给予ECMO支持，占同比新生儿的4.91%。13例存活出院，11例接受系统随访。病种包括肺动脉闭锁Ⅰ期姑息手术1例，大动脉转位6例，主动脉弓畸形（中断/缩窄）合并室间隔缺损4例。10例行一期根治术，肺动脉闭锁患儿姑息术后半年行二期姑息术。本研究经本院伦理委员会批准（批件号：SCMCIRB－W2021011），所有检查均得到监护人的知情同意。

1.2 随访方法

1.2.1 随访内容 患儿出院后每年接受一次常规临床检查和NS随访，包括：①生长发育：通过问答形式了解患儿的日常生活和活动能力以及有无谵妄、抽搐或惊厥发作等。②基础疾病：胸部X线片、心电图及心脏超声检查。③神经发育（neurodevelopment，ND）：头颅MRI检查及ND评估。

1.2.2 ND评估 采用中国版格里菲斯（Griffiths－C）［4］ND评估量表对儿童的ND情况进行测评。Griffiths量表延伸修订版包括六个领域，鉴于该组患儿未到4岁，故仅评估A～E五个领域。①A－运动领域：评估大运动，包括平衡性和协调控制动作能力；②B－个人与社会领域：评估日常生活的熟练性、独立程度和交往的能力；③C－听力和语言领域：评估理解和应用语言的能力；④D－手眼协调领域：评估精细运动的技巧、手部灵巧性和视觉追踪能力；⑤E－表现领域：评估儿童视觉空间能力，工作的速度及准确性。分别计算各领域的得分及总得分，参照量表评分标准得出发育年龄；生理年龄用评估日期与出生日期之差来推算；发育商（development quotient，DQ）＝（发育年龄/生理年龄）×100。根据评分结果将DQ分十级：非常优秀、优秀、中上等、中等、中下等、临界状态、轻度低下、中度低下、重度低下和极重度低下。患儿的定期测评由获得量表使用资格认证的儿童保健医生在安静的环境下评估完成。

1.3 统计学方法应用SPSS22.0统计软件进行统计学分析。使用率、百分比描述一般资料，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例百分比［n（%）］表示，组间使用卡方检验进行分析；评分结果以中位数和四分位间距［Q（Q1，Q3）］表示，使用Mann－Whitney U检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结 果

2.1 一般结果11例患儿中男7例，女4例；安装静脉－动脉ECMO的年龄为0～27（7.36±9.24）d，体重2.3～4.1（3.43±0.49）kg。ECMO启动前2例患儿有心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR）史，ECMO前乳酸平均水平为（11.43±5.63）mmol/L，辅助的平均时间为（71.91±16.34）h。随访自2018年启动，3例患儿的随访时间为2年（均取第二次随访结果），8例患儿随访时间为1年。第一次随访的平均年龄为（1.23±0.69）岁，第二次为（2.26±0.72）岁。

2.2 常规结果①生长发育：11例患儿的胸部X线片和心电图无明显异常。1例接受CPR、头颅MRI和智力测定有异常的患儿家属主诉和同龄儿童相比，患儿的日常生活能力偏弱、性格孤僻、不合群和淡漠。②原发病情况：9例原发病得到治愈，2例有不同程度的残余梗阻。

2.3 NS①头颅MRI随访结果显示4例患儿为正常（正常组）。7例（63.64%）有不同程度的NS异常（异常组）：陈旧性脑出血征象2例、脑室增大和脑沟加深4例、白质减少1例。②ECMO期头颅B超和术后MRI的随访结果并不完全一致，其中基本相同的患儿有3例。4例患儿的结果并不匹配，包括术中B超显示NS出血但术后MRI结果显示正常的患儿1例，术中B超正常术后头颅MRI提示陈旧性出血灶的患儿1例，术中B超正常术后MRI提示脑沟加深的患儿2例。详见表1。③Griffiths量表显示11例患儿随访的55项领域中有34项（61.82%）DQ的结果在正常范围内。DQ结果低于临界状态的发生率分别为：运动能力18.18%、个人与社会能力36.36%、听力和语言45.45%、手眼协调能力36.36%和表现能力45.45%。除了A领域外，异常组其余四个领域的DQ评分结果均低于正常组，其中个人与社会能力领域异常组显著低于正常组（P＜0.05）。详见表2。

表1 11例患儿的心脏彩超和神经系统结果

表2 头颅MRI正常组和异常组患儿的Griffiths评分结果

2.4 其他方面和正常组相比，异常组在新生儿年龄、体重、ECMO前乳酸浓度、体外心肺复苏（ECMO CPR，ECPR）发生率和深低温停循环的比例等方面存在统计学差异（P＜0.05）。在ECMO时间、心肺转流和阻断时间等方面差异无统计学意义。详见表3。

表3 头颅MRI正常组和异常组患儿的临床数据的比较分析

3 讨 论

ECMO是CHD术后发生心衰重要的救治手段，可明显提高患儿存活率，但ECMO后的各种并发症，尤其是NS后遗症的发生明显降低了存活患者的生活质量［5］。目前不同文献报道的NS损害的发生率各不相同：Polito［6］等报道新生儿ECMO术后20%的患儿存在不同程度的NS后遗症，Wien［7］团队的研究结果显示新生儿ECMO撤离后脑实质损伤的发生率为46%、出血性病变为20%以及梗塞为6%。本次研究随访了11例新生儿，发现7例（63.64%）患儿的头颅MRI结果为异常；其中2例（18.18%）发生脑实质损伤（均为出血性病变），4例（36.36%）有脑室增大和脑沟加深的现象，1例为双侧侧脑室后角周围脑白质偏少。

文献报道ECMO支持后NS发育不良的危险因素有很多，包括ECMO本身的作用和ECMO前患儿的自身状态［8］。研究表明早产儿、低体重儿脑出血的发生率比正常新生儿偏高［9］。Polito［10］等回顾了体外生命支持组织（ELSO）数据库中新生儿先心术后ECMO的数据，发现ECPR、体重＜3 kg、辅助前动脉血气pH＜7.15是NS受损的危险因素。Teele［11］的研究也提示年龄、高频呼吸机使用、动脉血气pH、血浆碳酸氢根浓度以及ECPR是ECMO患儿NS受损的独立危险因素。和文献的研究结果相似：本研究发现年龄低、体重≤3.5 kg、ECMO前乳酸浓度高、ECPR、深低温停循环的新生儿ECMO术后NS受损的发生率较高。另外本研究中ECMO前乳酸浓度大于10 mmol/L的5例患儿术后均有不同程度的NS异常，可能和ECMO前严重的缺血缺氧使脑的自动调节能力范围缩小以及脑组织对抗各种病理生理变化的能力降低等有关。因此对于体重偏低、术中给予深低温停循环、ECMO前有心跳骤停和长期低心排血量综合征状态的新生儿应及时给予神经功能的持续评估。

虽然ECMO可挽救部分患儿的生命，但随访结果发现患者的远期神经损害的恢复情况却不容乐观；一项新生儿ECMO 5年后的随访显示42%的患儿动作能力、体能、行为及认知功能均明显低于正常儿童［12］。英国团队对新生儿ND中长期随访显示随访至4岁表现出以下异常：神经功能（60%）、行为（33%）、听力（12%）和视觉（13%）；7岁的结果与4岁相似，76%的患儿认知水平在正常范围内，但在空间能力（26%）、回忆能力和阅读理解方面（39%）存在困难；但该组病例与病情严重程度类似的非ECMO治疗患儿比较后未发现两组间有显著差别，由此推测NS损害主要与新生儿期的原发疾病及并发症有关［13］。本研究结果与文献相似：虽然随访时间1～3年不等，但Griffith评估发现11例患儿的55项领域中有21项（38.18%）的DQ在临界状态以下，在运动能力（18.18%）、个人与社会能力（36.36%）、听力和语言（45.45%）、手眼协调能力（36.36%）和表现能力（45.45%）等方面存在一定的困难；另外和正常组相比，异常组四个领域的DQ评分结果均偏低，尤其在个人与社会能力领域方面明显低于正常组。以上综合来看ECMO患儿术后更多的存在运动、语言、学习和社交等问题，由此导致后续的学习差、人际关系紧张及认知行为等系列连锁反应。

Schiller［14－16］等的随访发现对在行为或集中精力方面存在问题的患儿进行后天的主观训练，患者在语言速度、视觉空间和记忆等方面会有所好转，但随着身体的发育，凸显的缺陷概率也会较前增加。所以当这些新生儿成年后，ND的障碍会限制他们的教育成就、就业能力、心理发育和生活质量。因此在围ECMO期要给予足够重视、早期判断和积极干预；根据情况补充各种凝血物质并定期复查头颅B超，根据颅内出血量的多少、血肿大小和近红外光谱指数决定继续或终止ECMO辅助；若血肿较大产生压迫症状，完善评估后可考虑神经外科手术。有文献研究结果提示密集的随访及有效的干预可显著降低术后的病死率和提高患者的存活质量［17］，由于婴幼儿脏器功能有着强大的可塑性及修复性，所以ECMO术后的新生儿更需要及时干预和系列补救措施来进一步降低其后遗症带来的损害。

本次研究为单中心随访研究，样本量较少，时间偏短，结果可能存在偏倚，仍需进行较大样本量及更长时间的随访以期发现影响ND的独立危险因素，及时干预从而改善ECMO患儿的生存质量。

4 总 结

虽然ECMO是心肺功能支持的有效方法，但NS后遗症的发生率较高。本文初步发现年龄偏低、体重低于3.5 kg、ECMO前乳酸浓度高、ECPR、深低温停循环的新生儿ECMO术后NS受损的发生率偏高，严重影响患儿的预后。对于心脏ECMO后的神经发育的长远问题有待更深入的中远期随访研究。