体外膜氧合在新型冠状病毒肺炎患者中的应用

李全正，阮昕华，杨志祥

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease－19，COVID－19）因其具有较高的传播性从2019年底至今仍在全球蔓延［1－2］。据中国疾病预防控制中心报 告，其 病 死 率 为2.3%［3］，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2020年9月20日报道，COVID－19累计病例30 675 675人，累计死亡954 417人，死亡率为3.11%［4］。患者的治疗包括支持治疗、抗病毒治疗和氧气治疗［5］，中医治疗也取得了肯定的疗效［6－9］。由COVID－19引起的重症肺炎导致的致命的呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是危重症患者死亡的主要原因，一部分患者接受体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治疗［10－13］。本文对COVID－19患者应用ECMO的适应证、禁忌证、时机、管理特殊性以及存活情况等进行综合阐述。

1 ECMO用于COVID－19患者的适应证和时机

1.1 ECMO可用于COVID－19重型、危重型ARDS患者［14－15］。

1.2 体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）建议［16］患者出现恶化的难治性低氧血症［氧合指数（PaO2/FiO2）比值＜80 mmHg超过6 h或PaO2/FiO2比值＜50 mmHg超过3 h］；或出现组织灌注不良和高碳酸血症［pH＜7.25，动脉二氧化碳分压（PaCO2）＞60 mmHg］；如无禁忌证则应考虑进行ECMO。

1.3 国家卫健委（中国国家卫生健康委员会）［15］给出了ECMO启动时机。在最优的机械通气条件下［氧浓度分数（FiO2）≥80%，潮气量为6 ml/kg理想体重，呼气末正压（positive end－expiratory pressure，PEEP）≥5 cmH2O且无禁忌证］，在保护性通气和俯卧位通气效果不佳并符合以下情况之一时，应尽早考虑评估实施ECMO：①PaO2/FiO2＜50 mmHg超过3 h；②PaO2/FiO2＜80 mmHg超过6 h；③动脉血pH＜7.25，PaCO2＞60 mmHg超过6 h且呼吸频率＞35次/min；④呼吸频率＞35次/min时，动脉血pH＜7.2且平台压＞30 cmH2O；⑤合并心源性休克或者心脏骤停；此外，强调儿童心肺代偿能力较成人弱，指征应适当放宽。

1.4 美国重症监护医学会（The Society of Critical Care Medicine，SCCM）在COVID－19患者管理指南［17］中以“常规治疗失败”作为ECMO适应证。

1.5 有学者主张对于病情进展快的严重COVID－19患者，在积极的通气管理后符合下列条件［18］之一应立即建立ECMO：①PaO2/FiO2＜50 mmHg超过1 h；②PaO2/FiO2＜80 mmHg超过2 h；③pH＜7.2的无代偿性呼吸性酸中毒1 h以上。

1.6 Grein等［19］根据患者病情等级确定ECMO适应证。将COVID－19患者分成6个等级：①未住院；②住院，不需要补充氧气；③住院，需要补充氧气；④住院，需要鼻腔高流量氧疗、无创机械通气，或两者兼而有之；⑤住院，需要有创机械通气，ECMO，或两者兼而有之；⑥死亡。当患者病情达到第5级时考虑应用ECMO。

2 ECMO用于COVID－19患者的禁忌证

ELSO强调有预后不良的合并症、高龄、多发病、不复苏状态、机械通气时间＞7 d、终末期疾病或严重中枢神经系统损害的患者应禁用ECMO，但是单纯合并肾衰者除外［16］。主动脉瓣中－重度关闭不全与急性主动脉夹层是V－A ECMO特有的禁忌证。随着ECMO的普及，ECMO资源及技术水平不断提高，许多以前的禁忌证被放宽为相对禁忌证，有学者［20－21］或组织［22］将严重大脑功能障碍、中枢神经系统严重损伤、恶性肿瘤晚期、严重出凝血功能障碍、大出血、近期出现或者扩大的颅内出血、较高机械通气设置条件下（FiO2＞90%，平台压＞30 cmH2O）机械通气7 d或更长时间、高龄、严重多器官功能衰竭、药物免疫抑制（中性粒细胞绝对计数＜0.4×109/L）、周围大血管解剖畸形或者病变导致无法建立ECMO血管通路等情况均列为相对禁忌证。

3 ECMO用于COVID－19的模式

3.1 静脉－静脉（veno－venous，V－V）模式，用于肺功能支持WHO、国家卫健委、SCCM均推荐COVID－19相关ARDS患者实施V－V ECMO［14－15，17］。

3.2 静脉－动脉（veno－artery，V－A）模式，用于心、肺功能支持传统的ECMO指南和国家卫健委建议需呼吸和循环同时支持时选用V－A ECMO［15］。

3.3 静脉－动脉－静脉（veno－artery－venous，V－AV）模式，用于伴差异性低氧血症的心、肺功能支持常规股动静脉插管的V－A ECMO在同时辅助心肺功能时往往引起差异性低氧血症，又称“南北”综合征，即下半身由ECMO供血，不缺氧，肤色正常，而上半身靠患者自身肺氧合不充分的血液灌注，造成头臂及上胸部缺氧、紫绀，COVID－19危重症患者属于重度ARDS［23］，此时最有效的解决途径是增加一条右颈内静脉供血管路，可缓解上半身缺氧，V－A ECMO即转换成V－A－V ECMO。

4 插管途径

4.1 V－V ECMO一般选择右股静脉－右颈内静脉，插管头端分别位于右心房与下腔静脉和上腔静脉交汇处［22］，或将股静脉插管头端超出下腔静脉与心房交汇处约1厘米，但不接触房间隔［18］，可凭经胸超声或X线胸片确定插管位置。

4.2 V－A ECMO常选择右股静脉－左股动脉插管，股静脉插管头端位于右心房用于引流静脉血，静脉血经ECMO氧合后经股动脉回输给患者。

4.3 V－A－V ECMO为缓解差异性低氧血症，在常规股动静脉插管的ECMO动脉输出管路上通过“Y”型三叉接头增加一条右颈内静脉插管，其头端位于右心房与上腔静脉交汇处。

4.4 V－A ECMO的股静脉－右锁骨下动脉途径有学者建议经右股静脉－右锁骨下动脉途径的V－A模式用于ECMO支持［24］；需要左心室减压时可经左侧锁骨下动脉置入左心室引流管，以“Y”型连接至ECMO引流管路。主要优点是同时辅助心肺功能并避免差异性低氧血症，类似于大血管手术体外循环的腋动脉插管灌注，提供顺行动脉血流和充足全身灌注特别是脑灌注，主要缺点是操作复杂、不适合急救、出血，存在臂丛神经损伤风险等。

5 ECMO管理

5.1 预防COVID－19传播管理的特殊性在于COVID－19具有强传播性，管理难度大大增加。控制COVID－19传染覆盖至医疗全过程，涉及所有相关环节。当建立ECMO时有体液接触和感染的风险，应将患者置于ICU负压病房的隔离区域，如果负压不足，要保证充分通风，医护人员需要生物安全三级防护。应在COVID－19定点医院设置ECMO专属病房进行集中、专人管理，从而控制COVID－19的传播［25］。

5.2 血气管理

5.2.1 V－V ECMO患者的脉搏血氧饱和度＞90%、混合静脉血氧饱和度＞70%、血红蛋白（hemoglobin，Hb）＞110 g/L［18］。

5.2.2 V－A ECMO中出现差异性低氧血症的处理 出现差异性低氧血症时需尽快转为V－A－V ECMO模式［15］，即用“Y”型接头从V－A ECMO的动脉灌注管路分出通过右颈内静脉插管至右心房的管路，两根灌注管路的流量取决于插管的尺寸和直径以及出口端阻力，应常规监测两路流量，并使用流量夹控制流量以适应不同的流量需求［25］。

5.2.3 增加氧供 V－V ECMO本身的特点之一是部分氧合现象，即进入患者肺动脉的血液总有一部分未被ECMO氧合，另外，V－V ECMO引流出的血液总会掺杂一部分ECMO动脉端流出的氧合过的血液，即“再循环”现象，两种现象可能导致组织氧合不足，为此Banfi［26］提倡高氧饱和度目标（85%～92%）。为了改善氧供、增加组织氧合，有学者建议［25］采取如下措施：①增加ECMO离心泵的血流量，泵流量达心输出量的60%，可掌握在4～6 L/min［（60±20）ml/（kg·min）］；②可增加ECMO空氧混合器的氧浓度，最大可至100%；③调整静脉插管的位置以减少再循环，应用经颈内静脉的双腔插管；④增加Hb至100 g/L以上；⑤治疗性低温、镇静、肌肉松弛剂以降低氧耗。

5.3 抗凝管理

5.3.1 抗凝指标推荐使用标准肝素2～20 U/（kg·h）在ECMO中用微量泵持续静脉泵入，靶向活化凝血时间（activated clotting time，ACT）180～200 s和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）50～80 s［18，27］。有条件者还可用抗Xa因子活性、血栓弹力图（Thrombelastography，TEG）等监测。

5.3.2 ACT与APTT的特点与其它非COVID－19患者一样，COVID－19危重症患者ECMO抗凝管理的理想目标是既能防止ECMO系统内血栓形成，又不引起出血，出血并发症特别是脑出血、肺出血和消化道出血往往是灾难性的，会导致ECMO失败，所以抗凝管理至关重要。目前床旁ACT因操作简便能快速出结果而被广泛采纳，但影响因素较多，包括患者对肝素的敏感性、抗凝血酶Ⅲ活性、血液稀释、温度、仪器种类等，另外ECMO中血小板及凝血系统被激活均会影响ACT。APTT用于检测内源性凝血功能，对小剂量肝素敏感且呈线性相关［28］，而APTT与ACT的相关性并无定论，有报道［29］两种ECMO模式（V－A与V－V）下观察配对的ACT与APTT，ACT两组间比较差异有显著性（P＝0.013），而APTT组间比较差异无显著性（P＝0.095），这说明两种ECMO模式在达到相同抗凝目标时，ACT误差较大，而APTT相对稳定，如果单凭ACT判断抗凝效果，很可能肝素已经过量，出血风险增加，因此ECMO中常同时检测ACT和APTT作为抗凝管理指标。

5.3.3 TEG TEG检测试剂中含肝素酶可分解标本中的肝素，所以其结果不受肝素影响，能判断在渗血时是否因为肝素过量、是否凝血因子缺乏、是否有血小板功能异常，并指导成分输血，目前很多医学中心具备了TEG检测能力。

5.3.4 避免有创操作防止出血 COVID－19危重症患者呼吸机支持时间长者往往需要气管切开，但最好在ECMO之前完成。吸痰时要注意轻柔操作并调节负压不要过大，以免诱发肺出血。据报道COVID－19危重患者常合并D－二聚体异常升高［30］，病理提示肺组织灶性出血坏死且可有出血性梗死［15］，此时需要调整抗凝策略［25］，遇有明显出血或需要进行侵入性治疗，肝素可减少或暂停，最长24 h［18］。

5.3.5 血小板减少 ECMO可使血小板被激活、破坏，导致数量减少及功能降低，肝素诱导的血小板减少症发生率在2%～6%［27］，有学者建议将COVID－19 ECMO患者血小板计数维持在100×109/L以上［25］。

5.4 呼吸机管理保护性肺通气策略的呼吸机参数设置同普通ARDS患者。潮气量＜4～6 ml/kg（理想体重）或2～4 ml/kg（理想体重）［15，18］，平台压≤25 cmH2O，驱动压＜15 cmH2O，PEEP 5～15 cmH2O，呼吸频率4～10次/min，FiO2＜50%或FiO2＜40%，如果平台压＞25 cmH2O，潮气量应降低1 ml/kg。

5.5 气道管理气管切开过程中气管内容物喷溅形成的气溶胶可能造成医务人员感染，应给予足量的局部麻醉、镇静剂和肌松剂［25］。吸痰操作除了要轻柔，还要防止COVID－19播散，建议使用密闭吸痰装置。

5.6 俯卧位通气对于氧合功能难以维持或吸气努力强、双肺重力依赖区实变明显、或需积极气道分泌物引流的患者，可联合俯卧位通气［15］。

6 COVID－19患者的ECMO转运

COVID－19患者ECMO转运的特殊性在于防控，须按照传染病防控标准采取严格措施，防止转运过程中COVID－19传播扩散。

6.1 院内转运有学者提出院内转运需要注意的5个方面［31］：①患者病情评估及特殊处理，转运人员的资质及分工，包括1名院感护士，严格进行COVID－19传染防控；②所需设备及药品；③途中预期风险及预案；④途中病情监测；⑤转运后交接。

6.2 院际转运

6.2.1 转运过程要点 需要合理的转运团队配置、详细的转运前患者的准备、设备与药品准备，以及周密的转运路线、流程及应急预案制定，确保转运中ECMO安全运行与维护，全程中与接收医院保持联络［32］。

6.2.2 防护措施COVID－19 ECMO患者转运过程中需防止发生ECMO团队和其他医护人员感染或疫情传播。参与转运人员易被患者血液和呼吸道分泌物等污染，所以应采取规范的防护措施［33］：①转运人员均按照特殊防护标准穿戴医用防护服、防溅屏、医用N95口罩和护目镜等；②负压型救护车内在转运中维持负压－10 Pa～－30 Pa；③车内配备全套防护用品、消毒液、酒精棉片等用具；④在患者上车前，需将固定在车内但不能使用过氧乙酸消毒的仪器设备用塑料薄膜覆盖，关闭医疗舱门窗，开启负压装置，确保医疗舱全程密闭；⑤患者离开负压病房后需全程处在负压隔离仓或负压隔离担架内；⑥转运后，救护车由专人消毒。

7 ECMO患者存活情况

COVID－19疫情爆发之初疫情中心地区ECMO撤机成功率约为20%［25］，2020年3月后报道的成功率明显提高。一组疫情中心区报道9例严重呼吸衰竭行ECMO的患者5例（55.6%）成功脱机，死亡4例（44.4%）［34］。另一组非疫情中心区病例中包含8例COVID－19患者，ECMO前机械通气时间4～21 d，1例V－A ECMO，7例V－V ECMO，3例脱机（37.5%），维持时间18～47 d，报道时1例尚未脱机，4名患者死亡（1例V－A、3例V－V，死亡率50%）［18］。ECMO是一种资源密集型、高度专业化和昂贵的生命支持方式，有证据表明，在最严重的ARDS病例中使用ECMO可降低死亡率。研究显示，在容量较大的中心，ECMO的治疗效果更好［35－36］。

8 COVID－19 ECMO患者的死亡原因及危险因素

死亡原因与危重症患者年龄偏大、合并基础疾病较多、病情变化快、COVID－19爆发之初对于该病的认识不足、ECMO专业医疗资源与管理技术相对不足等有关［25］。死亡原因有：并发或继发严重感染、败血症性休克和多器官功能衰竭、因经济原因中止治疗、出血性中风等［34，37］。ECMO后24 h乳酸水平、需行持续血液净化是ECMO辅助失败的危险因素［38］。

9 结语

在COVID－19全球大流行中ECMO是一种有效的体外生命支持措施，可缓解难治性低氧血症、组织灌注不良或高碳酸血症，能挽救50%COVID－19危重症患者，但是由于COVID－19具有强传染性，所以在ECMO实施过程中包括院内外转运都必须严格遵守传染病防护规则。除了参照国内外COVID－19诊治指南，还应该遵循个体化原则，即根据患者的病情和ECMO专业团队的软硬件水平灵活掌握ECMO适应证与禁忌证。现有资料显示ECMO作为一种日渐成熟的心肺功能辅助技术在COVID－19危重症患者的救治中发挥了积极作用。