肿瘤免疫治疗相关性垂体炎诊治现状及研究进展

张芳 谢晓冬

作者单位：264100 烟台 1滨州医学院烟台附属医院肿瘤放疗科；110016 沈阳 2北部战区总医院全军肿瘤诊治中心

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗是一种可用于多种晚期癌症的有效的新型治疗方法，使癌症治疗模式发生了重大变化。ICIs是一种单克隆抗体，可抑制免疫反应的负调节成分，从而刺激T细胞对抗癌细胞。ICIs主要包括三类，一是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂，代表药物是伊匹木单抗；二是程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）抑制剂，代表药物是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗；三是PD-1配体（PD-L1/PD-L2）抑制剂，代表药物是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗[1-2]。尽管ICIs在临床上取得了成功，但它的使用也带来了一些挑战和限制，其中就包括免疫相关不良事件。目前常见的免疫相关不良事件包括皮肤损害和甲状腺炎，其次较常见且严重的免疫相关不良事件包括肺炎、胃肠道反应、肝炎、肾炎、垂体炎、肾上腺炎和肌炎，以及罕见的免疫毒性如免疫性糖尿病、心脏和神经相关毒性等[3-4]。一项纳入145项临床试验，涉及21 786例患者的系统评价报道，最常见的免疫相关不良事件有腹泻、结肠炎、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳，而更严重的免疫相关不良事件可能包括肺炎和垂体炎，较罕见的不良事件是对心脏和中枢神经系统的严重影响[5]。既往也有研究报道，ICIs最常见的不良事件之一是内分泌疾病[6]。虽然所有的内分泌腺体都可能被侵犯，但在上述研究中，甲状腺和垂体是最常被侵犯的器官[5]。因此，免疫性垂体炎也成为接受ICIs治疗的癌症患者常见的免疫相关不良事件。垂体免疫相关不良事件主要有两种类型，即无垂体肿大的孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症（isolated adrenocorticotropic hormone deficiency，IAD）和伴有垂体肿大的垂体前叶激素缺乏垂体炎[7-8]。本文主要介绍肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关性垂体炎（immunerelated hypophysitis，irH）的诊断标准、临床特征及发生特点，并分析可能的分子机制和预测标志物，为临床医师评估患者的效益/风险比，以及制定管理irH的个体化策略提供参考。

1 irH的诊断标准

2005年BLANSFIELD等[9]报道了首例irH病例。然而，迄今为止，irH尚无统一诊断标准，且有关其长期后遗症的信息也有限。NGUYEN等[10]基于一项小型队列研究提出了irH诊断标准，之后在安德森癌症中心一项大队列研究中验证，发现该标准可以识别绝大多数患者，具体诊断标准如下：⑴中枢性肾上腺功能不全或中枢性甲状腺功能减退症以及MRI结果符合irH或标准；⑵中枢性肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退症以及头痛或疲劳症状，但MRI检查未发现或未经MRI评估。其中，中枢性肾上腺皮质功能不全被定义为低皮质醇（血清皮质醇＜5 μg/dL），低于正常及异常促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），或在没有外源性糖皮质激素使用的情况下出现异常ACTH刺激试验（正常结果定义为在注射ACTH前或之后血清皮质醇≥18 μg/dL）。中枢性甲状腺功能减退症定义为低游离T4水平，以及在没有使用超过1.6 μg/（kg·d）或等效剂量的左旋甲状腺素情况下，出现低于正常或异常促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。中枢性性腺功能减退症被定义为在没有雄激素剥夺疗法或性激素替代疗法的情况下性激素水平低和促性腺激素低或不正常。关于MRI检查，当确定以下至少两项时判定为irH阳性：腺体高度与基线相比变化＞2 mm、鞍上隆起、柄增厚、异质性增强和鞍旁延伸[10]。

2 irH的发生特点

垂体炎是指发生在鞍区和鞍上区域的炎症，可分为原发性和继发性，其中最常见的是淋巴细胞性垂体炎。淋巴细胞性垂体炎的组织学特征是垂体弥漫性淋巴细胞浸润，这也表明自身免疫参与了其发病机制。因此，淋巴细胞性垂体炎也被称为自身免疫性垂体炎。本文介绍的irH（具有潜在终生激素缺乏）是一种独特的免疫相关不良事件，主要发生在垂体前叶，且大多发生在单独接受CTLA-4抑制剂或与其他ICI联合治疗的患者中，在接受单药抗PD-1或PD-L1单抗治疗的患者中则非常罕见[5，11]。一项纳入38项随机临床试验数据包含7 551例使用ICIs治疗的癌症患者的系统评价和荟萃分析显示，接受CTLA-4抑制剂治疗的患者irH发生率为1.5%～13.3%，而接受PD-1抑制剂治疗的患者中irH发生率仅为0.3%～3.0%[12]。经内分泌学家审查的已发表的病例系列报告中，irH发病率为 11.0%～13.3%[13-14]。此外，与单药相比，采用两种免疫药物联合治疗的患者垂体炎发生也更常见（OR=2.0，95%CI：1.2～3.3）[5]。一项回顾性研究发现irH发生的中位年龄为64岁，其中77%为男性，各癌种irH发生率从高到低依次为黑色素瘤（68%）、前列腺癌（18%）、肾细胞癌（8%）、非小细胞肺癌（3%）、甲状腺乳头状癌（2%）和慢性粒单核细胞白血病（2%）[10]。同样地，在KOBAYASHI等[15]研究中，共有5例发生了irH，其中4例为黑色素瘤，1例为肾细胞癌；3例发生在伊匹木单抗治疗期间，2例发生在伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗期间。还有研究报道，从ICIs首次给药到irH诊断的中位时间为11.0周，伊匹木单抗为10.3周，而纳武利尤单抗为35.8周[10]，由此可见，使用伊匹木单抗治疗的患者更早发生irH。

3 irH的临床表现

irH最常见的临床表现为头痛和疲劳，其次还可以出现恶心、食欲减退、头晕、虚弱、低血压、女性闭经、男性勃起功能障碍及性欲减退、耐冷、发热等。也可能出现其他形式的自身免疫性垂体炎，如淋巴细胞性垂体炎[11]。但是，irH一般不会引起视力改变，因为垂体的增大很少压迫到视交叉；也不会出现尿崩症，但若发现尿崩症，应考虑肿瘤是否转移至垂体[16-17]。如果患者出现脱水、低血压或休克，应考虑是否出现肾上腺危象[17]。irH最常见的激素缺乏是中枢性甲状腺功能减退症，其次是中枢性肾上腺皮质功能减退症和性腺功能减退症，且约1/3的患者存在垂体三大轴共同参与的现象；但是生长激素缺乏罕见，而催乳素水平可能升高，也可能降低[10，16]。NGUYEN等[10]研究发现63%和44%的irH患者存在低催乳素和低胰岛素样生长因子-1水平。irH患者的MRI检查主要表现包括柄增厚（59%）、鞍上凸面（70%）和垂体异质增强（49%）。其他伴随的内分泌不良事件包括甲状腺炎（3%）和免疫介导的糖尿病（3%）。但是值得注意的是，并非所有的内分泌轴均受影响，ICIs相关性垂体炎的临床表现与经典的淋巴细胞性自身免疫性垂体炎明显不同。

4 irH发生的分子机制

PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的作用机制不同。阻断PD-1/PD-L1抗体可能通过增强预先存在的CD8+T细胞反应起作用，而阻断CTLA-4抗体则通过增强T细胞启动起作用[18]。CTLA-4可以阻止抗原呈递细胞的Ⅱ类主要组织相容性复合物分子与T细胞受体之间的相互作用，从而抑制T细胞活化[19]。有研究报道CTLA-4与Treg功能有关，Treg能抑制效应T细胞的激活和功能[20-21]，但其确切机制尚不清楚。WALKER等[22]发现CTLA-4抑制剂可通过激活的T细胞和Treg细胞致使外周耐受性中断。迄今为止，PD-1在T细胞耐受中的确切机制尚未清楚。PD-1主要在外周组织中发挥功能，诱导对先前激活的T细胞的稳态抑制[23]。此外，PD-1可以通过阻断由CD28促进的早期激活信号或间接通过IL-2直接抑制T细胞功能和存活。而irH发生的机制可能与脑垂体异位CTLA-4蛋白表达和激活T细胞免疫有关。首先，接受抗CTLA-4治疗的患者垂体炎发生率增加应该与垂体中CTLA-4异位表达有关，CTLA-4可能作为自身抗原在CTLA-4治疗患者中引起抗CTLA-4抗体的自身免疫攻击[24-26]。然后，由于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体通路激活的靶向作用，使用抗CTLA-4药物治疗的患者更可能发生垂体炎[24]。最后，预先存在的抗体或增加的炎性细胞因子可以增强针对肿瘤和正常组织共有的抗原T细胞的活性[27-28]。但是irH发生的确切机制仍需进一步探索。

5 irH的预测标志物

垂体免疫相关不良事件总会伴随ACTH缺乏，进而危及生命[26]，因此ICIs治疗前判断irH发生风险有助于临床医师识别高风险患者，从而让患者接受适当的激素替代疗法。有研究表明，如果患者接受适当的激素替代疗法，发生irH的患者会有更好的总体生存率[7，29]。因此，irH的生物标志物不仅有助于预测垂体功能障碍，还可以更好地管理癌症患者，使ICIs治疗后获得更好的预后。目前主要研究的标志物包括抗垂体抗体（anti-pituitary antibody，APA）、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）变体和抗下丘脑（anti-hypothalamus，AHA）抗体。

5.1 APA

通过间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）测量的APA是存在针对垂体自身免疫的替代标志物，且在某些垂体疾病，尤其是活检证实为垂体炎的情况下，APA阳性率更高[30-31]。有研究报道，尽管所有患者的APA在基线时为阴性，但在伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）诱发的垂体炎发作时，APA则全部转变为阳性[32]。此外，在纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗诱发的IAD发作时也能检测到APA[33]。以上研究表明，在ICIs治疗诱发的IAD或垂体炎发作后，APA可以转为阳性，原因是ICIs治疗可能会在部分患者中引发针对垂体抗原的自身免疫反应，从而导致ICIs诱导的垂体炎患者APA的阳性转化，而APA的阳性转化可能反映垂体自身免疫的新发展[34]。

5.2 HLA变体

目前认为特定的HLA变体可作为自身免疫性疾病标志物。最近一项研究表明，与来自日本个体数据库的健康对照相比，抗PD-1抗体诱导的IAD病例中HLAQB1*06∶01、HLA-DPB1*09∶01和 HLA-DRB5*01∶02频率更高[35]。另一项研究报道，与来自日本个体数据库的健康对照者相比，irH患者（包括垂体炎和IAD）的HLA-DR15、HLA-B52和 HLA-Cw12频率更高[36]。但是，目前尚不清楚ICIs诱导的IAD与垂体炎之间的易感HLA等位基因是否不同。KOBAYASHI等[15]研究发现，与未发生垂体炎的免疫治疗患者相比，ICI-IAD患者HLA-Cw12、HLA-DR15、HLA-DQ7和HLA-DPw9的频率更高，而ICI-H患者HLA-Cw12和HLA-DR15的频率更高；该研究还发现易感HLA等位基因在ICI诱导的IAD和垂体炎患者之间重叠但并不完全相同。特定HLA等位基因与irH的关联性也表明自身免疫可能参与irH的发病机制。综上所述，基线和治疗后的阳性APA以及敏感的HLA等位基因可能成为irH预测标志物。

5.3 AHA抗体

在自身免疫性垂体炎患者中常常检测到AHA抗体，说明免疫下丘脑受累可能导致垂体功能障碍[37-38]。2021年来自意大利的一项研究发现部分irH患者首次检测到AHA而不是APA，这表明下丘脑自身免疫过程在某些情况下可能是继发性垂体功能障碍的原因，也可能导致与APA相关的患者的垂体功能障碍，而AHA可能在抗PD-1和PD-L1抗体引起的下丘脑-垂体自身免疫和继发性内分泌相关改变中起关键作用[39]。但是，AHA在预测垂体缺陷中的作用仍需开展大样本研究进一步证实。

6 irH的治疗

irH的治疗主要需要考虑两个方面：一是受累的下丘脑-垂体轴的激素替代治疗，如肾上腺功能不全可给予氢化可的松或醋酸可的松替代治疗，甲状腺功能减退症给予左旋甲状腺素治疗；但对于尚未绝经的女性患者，当irH引起雌激素水平下降时应慎用雌激素替代治疗，因为有循证医学证据提示雌激素的应用可能会导致继发某些恶性肿瘤或静脉血栓[40]。二是是否需要暂停或停止ICIs治疗，其中对于1～2级irH，建议持续ICIs治疗；而对于3～4级irH，若患者合并垂体危象建议停止ICIs治疗[41-42]。关于停止ICIs治疗后是否重启免疫治疗，2021年CSCO指南建议，垂体炎伴垂体肿大症状若在激素治疗后症状消失，可以重启ICIs治疗；表现为TSH/ACTH和/或促性腺激素缺乏但不存在有症状的垂体肿大的垂体炎，在替代性内分泌治疗的同时，可以继续ICIs治疗。

7 小结与展望

随着免疫治疗药物应用越来越多，irH发生也越来越常见，因此充分了解并熟悉irH的诊断标准、发生特点、临床表现、发生分子机制及预测标志物，对irH的临床管理和有效治疗手段的开发至关重要。然而，目前关于irH尚存在许多挑战：⑴irH临床表现易与肿瘤导致的临床症状混淆，尤其在发病早期不易识别，例如危及生命的肾上腺危象在前期不易察觉，容易延误治疗；⑵目前尚缺乏标准的irH诊断标准；⑶免疫不良反应的分子机制非常复杂，涉及多种因素，因此irH发生的分子机制尚不清楚；⑷目前尽管发现了多种irH预测标志物，但仍无明确有效的单一或组合标志物可以准确判断irH的发生风险。因此，进一步深入探索irH的分子机制并寻找合适的预测标志物至关重要，也是未来研究需要重点关注的领域。