钠- 葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂作用机制概述

盛尔达

北京市西城区椿树社区卫生服务中心，北京 100052

糖尿病相关并发症，包括心血管疾病、心力衰竭、慢性肾脏疾病、视网膜病变和神经病变等，极大影响了患者的生活质量。 在2 型糖尿病患者中及早开始降糖治疗并实现血糖达标，不仅降低微血管风险，而且对于降低心血管风险也很重要。 恩格列净(EMPA-REG)、卡格列净(CANVAS)和达格列净(DECLARE-TIMI 58)的心血管结局试验显示，与安慰剂相比，这3 种药物降低了心血管事件、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险，并减少了肾脏疾病的恶化。 SCORED 实验虽然由于失去资金支持而提前停止， 但索格列净的益处是显而易见的。不仅SGLT-2 抑制剂治疗对已经心血管疾病的患者益处最大，而且在没有心血管疾病的患者中，风险同样降低。 一些最新的2 型糖尿病治疗指南建议2 型糖尿病患者早期使用SGLT-2 抑制剂，而不仅是那些已确诊的心血管疾病患者。

1 2 型糖尿病现况

2 型糖尿病是常见的慢性疾病，以胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为特征，严重影响患病者生活质量。 目前我国仍有多数患者血糖控制水平欠佳， 特别是对于病程长、 合并症多的患者， 随着病情的进展服药种类渐多，依从性降低，患者血糖的控制面临巨大挑战[1]。 饮食限制、 运动和减肥等生活方式的改变常被作为2 型糖尿病患者的初始干预措施， 实际很多患者仅靠该方式不能控制血糖，还需要药物治疗。 因此，当务之急是突破发病机制，以寻找新的靶点，研究从多方面均可使患者受益的降糖药。 各类降糖药物如二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等通过不同的机制降低血糖， 大多依赖于胰岛素的分泌功能， 随着疾病进展和胰岛β 细胞进行性丧失，常不足以维持血糖达标。 因此仅大约一半的人达到血糖控制目标。

2 钠-葡萄糖协同转运蛋白

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)广泛表达于全身，到目前为止共有6 个成员， 每个成员拥有不同的表达模式和底物亲和力[2]。 SGLT-3 表达于小肠神经元和骨骼肌神经肌肉接头，不能转运单糖，但能通过葡萄糖结合转运钠；SGLT-4 以钠依赖的方式转运甘露糖、 果糖等， 在小肠中高表达；SGLT-5 与SGLT-2 有相似定位，但在单糖转运中的作用尚未确定。 SGLT-6 是一种高亲和力的肌醇转运蛋白，存在于肝脏和肠道中。

目前针对糖尿病研究最深入的是SGLT1 和SGLT2。SGLT1 主要在肾脏和肠道表达，少量在肺和心脏表达。SGLT2 由SLC5A2 编码，主要表达于肾近端小管，睾丸上也有少量表达[3]。 SGLT1 对葡萄糖的容量低但亲和力高，SGLT2 正好相反。 正常情况下葡萄糖在肾小球被过滤到尿液，并被SGLT2(90%)和SGLT1(10%)在近端小管重吸收。 这两种转运蛋白吸收了绝大部分葡萄糖，约为180 g/d，保证每天在尿液中丢失的葡萄糖不到0.5 g。糖尿病患者这两种转运蛋白均有上调， 最多可是健康人的3 倍。

3 SGLT2i 的作用机制

3.1 改善血管内皮功能

心血管疾病是糖尿病患者过早死亡的主要原因。内皮功能障碍的特征是内皮细胞功能受损， 包括一氧化氮(NO)生成迟缓、氧化应激、内皮衰老和微粒子(MPS)脱落增加， 最初影响暴露于血流紊乱和低剪切力的局限性动脉。 有研究表明内皮功能障碍是冠状动脉疾病(CAD) 患者动脉粥样硬化血栓事件的独立预测因子[4]。尽管肥胖2 型糖尿病大鼠持续存在高脂血症和高胰岛素血症，应用恩格列净仍可降低糖毒性，从而防止内皮功能障碍的发展。

3.2 利钠和利尿作用

2 型糖尿病患者适度降压可以降低患心血管疾病的风险，杓型高血压、反杓型高血压患者被证明是心血管死亡的高危人群。 SGLT2i 使24 h 动态收缩压和舒张压分别降低4 mmHg 和1.6 mmHg[5]。 SGLT2i 降压主要机制是在不激活RAAS 系统的情况下促进利钠和利尿， 从而减轻心脏的负荷。 与噻嗪型利尿剂不同的是SGLT2i 可以降低血酸水平，对血钾几乎没有影响。与布美他尼相比， 达格列净对间质容积比血管内容积减少得更多[6]。 因此推测SGLT2i 可能在调节间质液体方面有不同的作用， 这可能限制了传统利尿剂对血管内容量收缩所产生的反射性神经体液刺激。

3.3 改善心肌代谢

有文献提示无论患者有无2 型糖尿病， 接受SGLT2i 治疗皆会导致心肌摄取和氧化β-羟丁酸，这可能会促进肝脏合成酮(包括β-羟丁酸)的增加，这些酮可以用作心脏的替代燃料， 潜在地提供了一种比葡萄糖或脂肪酸更有效的能量供给， 这被认为是一种适应性代谢过程。 恩格列净可将心肌的能量利用从葡萄糖转向酮体、脂肪酸和支链氨基酸从而改善心肌能量，增强左心室收缩功能，改善左心室重构[7]。

3.4 增加自噬和溶酶体降解

糖尿病和心力衰竭可损害心脏自噬和溶酶体降解，抑制SGLT2 被认为可以促进自噬和溶酶体的降解，从而改善线粒体的形态和功能[8]。

3.5 降低尿酸水平

尿酸可能与心力衰竭的不良预后有关， 并可能在代谢综合征或内皮功能障碍中起致病作用； 有研究表明SGLT2i 不仅对葡萄糖代谢有积极作用，而且对血脂和尿酸水平也有积极影响[9]。

3.6 抗纤维化作用

糖尿病性心肌病主要基础病理包括心肌细胞凋亡、肥大、纤维化、氧化应激和炎症的微血管病变。 纤维化和肥厚介导室壁舒张期僵硬， 通常进展为射血分数保留的心衰。 研究表明依格列净可以预防非糖尿病大鼠、肥胖大鼠的左心室肥厚和纤维化，而不影响血糖水平； 恩格列净可以改善非糖尿病心衰猪模型的心脏舒张功能，降低室壁硬度，减少间质性纤维化[10]。

3.7 抑制炎症因子

糖尿病大鼠心肌组织中TNF-α 和NF-κB 及胶原表达增加，并伴有氧化应激增加。 长期暴露在氧化应激下会导致慢性炎症和纤维化， 其在糖尿病微血管和心血管并发症的发展中起着关键作用。 卡格列净可抑制IL-6 的释放，降低HKII 的表达，抑制ERK1/2 磷酸化，激活AMPK， 而恩格列净和达格列净未见上述效应[11]。另外SGLT2i 在一些临床前期实验中也表现出了减少肿瘤坏死因子α、 单核细胞趋化蛋白1 和C 反应蛋白能力。

3.8 抑制钠氢交换发挥直接心脏效应

糖尿病和心力衰竭都会增加NHE-1 （sodium-hydrogen exchanger-1）的表达，进而导致细胞内钙离子的增加，钙超载状态与心肌细胞的功能障碍和丧失有关。有研究证实恩格列净、卡格列净、达格列净可通过抑制NHE-1 而降低心肌细胞内Na+浓度和Ca2+浓度，且前两者可诱导冠状动脉扩张[12]。

3.9 抗心律失常

QT 间期延长被认为是恶性室性心律失常和/或猝死风险增加的指标[13]。1 型和2 型糖尿病患者QTc（经心率校正的指标）延长的发生率是非糖尿病患者的两倍。QT 离散度≥80 ms 的人和QT 离散度为30～80 ms 的人死亡相对风险分别是＜30 ms 的人的1.80 倍和1.65 倍。日本学者发现SGLT2i 使2 型糖尿病患者升高的QTc离散度降低9%；而在QTc 离散度正常的2 型糖尿病患者中，SGLT2i 并不会对其产生影响。

DECLARE-TIMI58 试验的事后分析显示， 与安慰剂相比，达格列净降低了房颤风险19%，无论基线时有无房颤/房扑病史， 终点事件的减少都是一致的[14]。SGLT2i 对房颤的作用机制尚不明确， 考虑可能与其利尿作用减少心房扩张相关。

3.10 抑制血小板活化

在人内皮细胞中， 恩格列净和达格列净在不干扰内皮型一氧化氮合酶磷酸化的情况下恢复了一氧化氮水平[15]。血小板不表达SGLT1 或SGLT2，这表明SGLT2i对血小板的抑制作用不依赖SGLT2 的阻断。 一氧化氮和前列环素能显著增强SGLT2i 的抗血小板活性，提示这类药物的心血管保护作用可能部分通过抑制血小板活化实现。

3.11 肾小管-肾小球反馈(TGF)的恢复

在血压变化时，肾小管-肾小球反馈(TGF)对维持肾小球毛细血管压力和滤过率起着重要的作用。 随着血压升高， 远端氯化钠输送增加，TGF 收缩入球小动脉，阻碍全身压力直接传导至肾小球。 在糖尿病患者中，肾小球的超滤液含有更多的葡萄糖， 且其SGLT1 和SGLT2 均有上调[16]，机体会以相应量的钠重吸收葡萄糖，因此流到远端肾小管致密斑处肾小管液的Na+和葡萄糖减少，低Na+浓度抑制TGF，入球小动脉扩张，肾血流量升高导致肾小球高灌注、高压力、高滤过状态，持续此状态将导致肾小球内皮损伤，基底膜增厚，逐渐导致肾小球硬化。抑制SGLT2 导致钠(和葡萄糖)向致密黄斑的输送增加， 将盐平衡的负担从早期近端小管转移到远端肾单位，传入小动脉血管收缩以减少高滤过，并且改善蛋白尿。

3.12 抑制交感神经

SGLT2i 在没有增加心率的情况下降低血压间接表明，其可能与交感神经活性降低有关。SGLT2i 抑制棕色脂肪组织中的去甲肾上腺素周转， 并减少酪氨酸羟化酶的产生。 这些交感神经抑制作用在糖尿病动物模型和肥胖（无糖尿病）动物模型中都可以观察到[17]。

3.13 减少心外膜脂肪量

心外膜脂肪位于心肌和内层心包之间， 是异位脂肪积聚的表型之一。 心外膜脂肪可通过分泌炎性细胞因子和脂肪因子参与冠状动脉粥样硬化进展。 在合并有冠心病的糖尿病患者中， 达格列净可降低心外膜脂肪组织质量[18]。

3.14 增加促红细胞生成素（EPO）水平

促红细胞生成素的增加有助于心肌细胞线粒体正常功能、血管生成、细胞增殖和炎症，此外还可以增强心肌组织的氧输送。糖尿病合并冠心病患者中，恩格列净与早期EPO 水平升高有关， 并伴随着6 个月后红细胞压积的增加、铁蛋白和红细胞血红蛋白浓度的降低[19]。

4 总结

自1990 年以来， 全球糖尿病病死率上升了20%。尽管这些年来治疗糖尿病的方法发生了显著变化，包括新药上市和联合疗法， 但总体血糖控制并没有像预期的那样改善；尽管抗糖尿病药物的使用越来越多，但积极降低血糖的效果可以被一些不良事件所抵消，如低血糖和体质量增加。 SGLT2 抑制剂诱导多重作用，包括体质量减轻、降低血尿酸、降低血压、管球反馈的恢复等， 这些独特机制都潜移默化地为改善糖尿病患者的心血管结局奠定坚实的基础。

但是SGLT2i 仍有未明确的领域： 如SGLT2i 对糖尿病和非糖尿病大鼠的缺血/再灌注损伤都有保护作用，但尚未在志愿者身上得到证实；SGLT2i 对Na+/H+是直接抑制作用还是间接抑制作用，SGLT2i 对射血分数保留型心力衰竭 （HFpEF）、 射血分数降低的心衰(HFrEF)的益处是否源于抑制心肌Na+/H+其降低血糖的作用不能完全解释这些，那么真正的机制是什么。

随着EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58 等一系列重磅实验的结果公布，一些新晋实验的进展，将有助于进一步确定它们在抗糖尿病治疗中的作用。