二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的临床进展

兰春梅

邵武市立医院消化内科，福建南平 354000

糖尿病在临床上属于一种长期高血糖状态的代谢性疾病，临床症状主要体现为尿频、口渴以及食欲增加等，在中医中被称为“消渴症”。 若治疗的时间不及时，就会增加患并发症的可能性， 情况严重者会产生急性的并发症，增加患者病危风险，甚至会导致死亡。 如果长期处于并发症状态中，会出现心血管疾病，以及足部溃疡、慢性肾脏病、认知障碍等。 治疗糖尿病过程中，使用二甲双胍降糖药物，在2 型糖尿病治疗中极为常见，通过对肝脏内的血糖素抑制来降低血糖。 二甲双胍对于2 型糖尿病患者具有较为明显的疗效， 且在治疗期间有着显著的优势，例如能够减轻体质量，以及保护心血管，并减少患者身体中的三酰甘油与胆固醇，无明显或严重的不良反应，且经济成本较低。 自1995 年开始，二甲双胍在美国食品药品监督管理局中批准治疗2 型糖尿病患者的治疗，在治疗中有着良好的降糖效果，对当前的研究进展进行分析， 发现二甲双胍的作用不仅在血糖控制方面良好，还能降低肿瘤发生率，从而改善预后。 现报道如下。

1 二甲双胍与肿瘤

当前临床中的研究认为因糖尿病而出现的高血糖、胰岛素抵抗、生长激素的异常产生、慢性炎症以及活性氧类等系统的活化是肿瘤发生的关键因素[1]。 而在临床研究中， 针对二甲双胍作为抗糖尿病药物是否具备抗肿瘤作用进行了全面的研究。 结合临床研究历史来看，在2005 年才报道了二甲双胍对于肿瘤的抑制作用，这一研究规模较大，且研究范围较为普遍，1993—2001 年总共研究例数超过了3 万余例， 在研究的结果中表明， 二甲双胍能够有效降低糖尿病患者的恶性肿瘤发生风险，最高可降低23%，但是其抑制肿瘤的作用存在一定的剂量依赖效应[2]。 随后，该研究在医学领域中掀起了不小风波， 众多医学研究人员都开始关注二甲双胍对于抗肿瘤的作用与分子机制。 在众多研究中，通过人员对裸鼠进行真实的实验研究发现， 二甲双胍可以选择性地抑制p53 缺陷的结肠肿瘤细胞的生长，在营养条件受限的背景下， 二甲双胍相较于其他药物治疗的患者，能够有效诱导肿瘤细胞加速凋亡，从而达到降低肿瘤发生率的目的[3]。 同时，二甲双胍还可以用于肿瘤患者的化疗与放疗治疗中，达到辅助作用，增强肿瘤治疗的临床效果。 结合研究进展来看，二甲双胍还能够有效改善肝癌患者在治疗中存在的耐药问题。 近年来，随着二甲双胍与肿瘤研究的不断进步，出现了二甲双胍针对某类型肿瘤的发病风险研究，如肺癌、食管癌以及结肠癌等，并且随着研究的增多，出现了研究结果不同或结果矛盾的现象。 究其原因，可能在于研究所选择的人群、 实验设计， 以及统计学分析方法上的分歧，导致结果呈现较大的差异[4]。 虽然当前二甲双胍与肿瘤的研究还存在很大的矛盾之处， 但是大部分研究都证明，无论是针对糖尿病患者还是非糖尿病患者，在恶性肿瘤方面的抑制作用都较为明显， 但是对于分子机制，当前并不明确[5]。 随着研究的深入，已经发现二甲双胍对于抑制肿瘤的多种分子机制， 例如调节体内胰岛素/IGF-1 轴，以及激活AMPK 信号通路，并且能具备上调或诱导micro RNAs 的表达作用等。

2 二甲双胍抗肿瘤相关分子机制

结合研究来看， 以服用其他糖尿病药物治疗胰岛素相较，二甲双胍在此的收益效果更大，不仅治愈效果较好，且能够有效降低并发症的可能性。 但是二甲双胍对于糖尿病患者的血糖降低， 以及肿瘤发生率的降低作用，与剂量服用呈现正比关系[6]。 而进一步研究表明，二甲双胍对于肿瘤细胞的增殖具有抑制作用， 可以推动其凋亡与周期阻滞， 充分发挥在体内外的抗肿瘤作用。 虽然二甲双胍在肿瘤的治疗中有新的辅助作用，但是当前机制并不完善。 结构部分研究来看，在医学领域较为同意的论点是，二甲双胍一般通过RNA 来达到抗肿瘤的效果， 其中的AMPK 可以有效提高细胞的代谢活性，而在整个激活的过程中，降低三磷腺苷产生的消耗，并完成生成增加，保证达到对肿瘤细胞合成所造成的干扰，从而完成抗肿瘤的需求。

miRNA 是一种内源性的RNA，在肿瘤细胞的所有活动， 如分化与凋亡等活动， 都会做出一定的异常表达，从而对肿瘤细胞的活跃抑制，发挥对人体的有益机制，减少肿瘤对身体细胞的侵害[7]。 二甲双胍还能调控很多类型的miRNA，抑制肿瘤细胞增殖、降低侵袭性，促进肿瘤细胞的凋亡并抑制上皮间质的转化， 满足在治疗中抗肿瘤的需求。 所以由此可知，二甲双胍不仅能够作用于胃肠道、消化道肿瘤，还可以针对前列腺癌，以及卵巢癌、胰腺癌等多种癌症。

3 二甲双胍在食管癌肿瘤治疗中的相关分子机制

食管癌在我国属于一种恶性的消化系统肿瘤疾病，随着社会的发展，正在呈现发病率升高的趋势[8]。 目前对于食管癌的治疗正处于研究阶段， 临床并没有彻底治愈，以及减少转移等实际研究。 但是研究发现，患者在饮食、吸烟饮酒等不节制，会提升食管癌的发病几率。 随着患者免疫能力的降低，也会增加食管癌的患病利率。 结合当前针对食管癌的临床治疗方案来看，无论是放化疗治疗，还是手术治疗，都不能达到获得令人满意的临床医学效果[9]。 虽然当前针对食管癌已经研发出新型药物， 但是并不能全面缓解患者在治疗后出现部位转移的问题，且预后效果较差[10]。

随着二甲双胍治疗效果的研究， 当前对于二甲双胍抑制肿瘤的发生、 转移以及逆袭有着较为深入的研究成果。 例如曾经在医学研究中，有学者用大鼠进行食管癌的治疗实验，首先诱导大鼠患上食管癌，然后通过二甲双胍进行治疗， 在治疗应用中发现二甲双胍可以有效的抑制食管癌细胞的成长， 有效停滞细胞的生长周期，推动肿瘤细胞凋亡，但是在治疗中对于药物的剂量具有一定依赖性，且药物剂量与治疗效果呈现正比[11]。而部分研究表明， 二甲双胍对肿瘤的干细胞具有靶向作用，且对于实验动物雷帕霉素靶蛋白。 尤其可知二甲双胍对于食管肿瘤的治疗作用显著， 能够抑制细胞的生长，且增强对5-氟尿嘧啶敏感性[12]。

研究发现， 食管癌细胞的重要成长因子为胰岛素以及胰岛素样生长因子，通过IGF 和受体结合后，能够激活PI3K/ATM/mTOR 信号通路，使食管癌细胞出现增殖。 使用二甲双胍，可以有效抑制食管癌细胞中IGF 受体做出表达， 降低IGF-IR/PI3K/ATM/mTOR 信号通路激活，满足抗食管癌的需求[13]。 部分研究人员对于肿瘤所特有的属性框架进行了专业的研究，从不同的角度、层面出发， 发现许多使用了二甲双胍的患者在肿瘤的转移方面具有一定的抑制作用， 减少来自细胞中的侵袭性，从而加快细胞的周期生长，推动细胞走向凋亡[14]。治疗过程内， 二甲双胍药物可以有效减少细胞内所含有的蛋白D1，并阻隔细胞蛋白酶的依赖，从而完成细胞的转移干预。 并且，在治疗过程里，使用药物对于miR-497 下调，并抑制miR-497/PELP1 轴，从而达到减弱肿瘤细胞的侵袭与迁移现象， 抑制肿瘤形成并减弱肿瘤细胞迁移和侵袭的能力[15]。

4 二甲双胍抗胃肠癌的相关分子机制

胃肠癌是一种消化道恶性的肿瘤疾病， 在全球属于高发性的致死性癌症。 在临床治疗中，一般有传统治疗，即手术切除病灶，和术后化疗的方式，可以有效延长患者的生存期，而这种研究并不能有效抑制并发症与复发的问题，同时对于肿瘤的转移无能为力，所以在临床效果中治疗并不理想。 研究中发现，患者个人饮食习惯不良会提高胃肠癌的发病概率。 目前新的技术正在开发中，而药物治疗也处于初探索与研究阶段[16]。

在临床中通过研究二甲双胍与胃肠癌的相关分子机制，应用二甲双胍可以有效停止肿瘤细胞的周期，让肿瘤细胞加速凋亡。 同时，借助二甲双胍的干预与治疗机制，还能降低细胞转移率的可能性。 结合部分研究成果来看， 使用了药物干扰的患者其癌细胞的侵袭能力明显降低，且逐渐呈现被破坏的趋势。 在研究中，胃肠癌的发病与mTOR 激活有着很大的关联性， 通过抑制mTOR 的信号通路，能够达到抑制胃癌的要求。 结合临床研究， 对于二甲双胍与胃癌细胞凋亡的研究结果来看， 二甲双胍药物治疗需要借助AMPK/mTOR 信号通路来抑制生存素的表达，从而诱导癌细胞加速凋亡。 并且， 二甲双胍的使用让mTOR 信号通路出现一定的依赖性，这种实验在小鼠的体内所产生的效果是一致的，使用二甲双胍的小鼠， 在体内的明显出现了抑制肿瘤组织mTOR 信号通路的现象，且肿瘤体积的逐渐较小。由此可见， 二甲双胍在胃肠癌治疗中具有一定的治疗效果[17]。

当前我国医疗对于胃肠癌的治疗手段非常有限，所以加强胃肠癌的预防具有实质性的作用。 胃肠癌属于一种较为危险的疾病， 临床中认为除患者饮食习惯不良外， 幽门螺杆菌感染是导致胃肠癌的关键因素之一， 但是如何根治幽门螺杆菌是当前医学研究的重点问题。 结合部分研究来看，针对幽门螺杆菌与胃肠癌以及糖尿病患者关系进行研究， 发现使用了二甲双胍的患者可以减少胃肠癌发生的概率。 而未使用二甲双胍的患者相较，大部分糖尿病患者的胃癌发生率较低，由此可知，二甲双胍可以显著降低胃癌的发生率，并且发现二甲双胍使用的时间与胃肠癌发生的风险呈现正比关系，也就是患者使用二甲双胍的时间越晚，患者胃肠癌发生率越高[18]。 结合最新研究来看，有学者已经计算出二甲双胍对于胃肠癌发生率降低的实际比率为25%。由此可知，二甲双胍对于胃肠癌的治疗效果较好。

5 二甲双胍抗胰腺癌的相关分子机制

胰腺癌属于一种高发性的恶性肿瘤， 是当前全世界仅次于肺癌的第二大致死肿瘤。 胰腺癌的治疗在当前医学领域中， 主要为传统的手术以及术后的放射性治疗方案，这种方法在临床中所收获的效果并不理想，且对于癌症的转移与抑制作用也不显著。 胰腺癌在早期的时候发病较为隐匿， 所以患者所呈现出的临床症状并不典型，主要可以表现为腰背痛，以及上腹部的不适，患者多伴有腹泻与消化不良等，在诊断中非常容易与其他疾病出现混淆问题， 虽然在早期患者没有任何的不适症状， 但是发展至中晚期以后会出现严重的不适情况[19]。

通过使用二甲双胍药物， 可以增强miR-34a 的表达，而降低其靶蛋白Notch、Slug 和Snail 的表达量。 在肿瘤的生长期间，因为血液的供应，有效推动了肿瘤血管的新生，不过这种皮生长因子，是目前医学界中对于新生血管因子所了解的效果最明显的。 结合最新研究发， 通过使用二甲双胍， 可以显著抑制肿瘤血管的生成， 主要的作用机制为将miR-140-5p 上调， 并降低VEGF 的靶向基因表达量， 满足肿瘤血管生成的需求。二甲双胍能够显著减少2 型糖尿病患者在胰腺癌方面的发生率，同时改善其预后状况。

在实践研究中， 有研究统计1 916 例胰腺癌患者，使用二甲双胍治疗的患者为1 098 例，占据总患者比的57.3%，而采用其他药物降糖的患者为818 例，占据患者总比的42.7%。通过研究与调查，在结果中显示，使用与未使用二甲双胍治疗的患者。 在平均生存期方面具有明显差异， 使用二甲双胍治疗的患者平均呈现6 个月的生存期， 而未使用二甲双胍的患者则呈现平均期为4 个月。 由此可见二甲双胍对于患者的胰腺癌治疗效果。 在充分考虑众多影响因素的情况下，研究统计了使用与未使用二甲双胍治疗的患者， 其生存期呈现12%的差异。由此也可得知，通过二甲双胍的使用，可以显著提升胰腺癌患者的生存期[20]。针对胰腺神经内分泌的患者来讲， 二甲双胍的药物治疗对此具有明显的保护作用。例如在一项针对胰腺神经内分泌癌患者的研究中，总共统计患者为445 例，通过研究调查结果发现，认识糖尿病的患者其生存期普遍短于无糖尿病的患者。

6 二甲双胍抗肝癌的相关分子机制

肝癌在我国的治疗效果较小， 且属于一种恶性情况较为严重的恶性肿瘤， 当前对于发病机制的研究并不明确。 但是有研究表明，生活长期不规矩，且长期吸烟酗酒会导致肝癌的发病率提高。

在研究中发现，2 型糖尿病患者在肝癌的发生率风险中有着明显的增高，且严重的情况下，发病率风险可呈现3 倍增长。 有学者提出，肝癌的发病率主要与脂肪酸合酶有着密切的联系， 并且是联系脂质合成以及肿瘤发生的重要渠道， 在医学研究领域中已经被认定为是一种明显的癌基因，属于诱发不良预后的重要因子。恶性的肝癌肿瘤在增殖与代谢方面呈现旺盛状态，其脂质合成也呈现代谢较快的状态，但是对FASN 进行降低或者抑制，能够给肝癌的治疗创造新的研究渠道，并丰富研究方案。 结合目前的研究来看，在其中使用二甲双胍，并延长药物应用的期限或浓度，对于FASN 的蛋白表达具有良好的减少作用， 显著降低肝细胞的增殖率。 其机制具有一定的独特性，在于激活HepG2 细胞。在药物应用中，还能改变miRNAs 表达，并实现诱导效果。 部分人员在研究中，发现了患者在肝癌治疗期间，应用二甲双胍药物， 可以激活AMPK 通路， 并帮助mTOR 和IGF-1/Akt 下调，从而停滞p53 介导的细胞周期，减少miR-23a，并抑制癌细胞的增殖，但是对于二甲双胍在癌细胞中的miRNA 的作用，属于直接作用还是介导作用，并未有明显的研究证实。 但是从部分研究来看，相较于未使用二甲双胍治疗的患者，使用二甲双胍的患者，尤其是针对2 型糖尿病的患者，在肝癌方面的发生率有着显著的降低，最高可降低50%，由此可见，二甲双胍在肝癌发生率降低方面的临床效果。

7 结论

在许多研究中， 表明二甲双胍在恶性肿瘤的发展与发生中的显著抑制效果， 通过使用还能有效改善预后。 同时，在部分动物实验研究中，表明二甲双胍还可以有效抑制癌症细胞的增殖，并杀死肿瘤细胞。 所以，结合当前研究进展来看， 二甲双胍成为了目前抗癌药物以及辅助抗癌药物的最佳选择之一。 结合消化道肿瘤，如食管癌，胰腺癌以及胃肠癌的二甲双胍治疗效果来看，伴糖尿病患者存在着显著的生存期延长。 但是，当前对于二甲双胍， 对非糖尿病肿瘤患者是否同样存在疗效，且剂量的应用量方面，还需要不断加强研究。虽然目前对于二甲双胍对于肿瘤的抵抗机制与疗效存在着很多的不确定性， 但是随着医学领域的创新与科研水平的提升， 还会对于二甲双胍的抗肿瘤机制进行更加深入的研究分析， 在未来二甲双胍非常有可能成为治疗肿瘤的重要药物， 从而为肿瘤的治疗提供新的方向。