银屑病关节炎的诊治进展

张华，戴生明

银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的慢性、炎症性关节炎和附着点炎，占我国银屑病患者的6%～13%。PsA 的临床表现复杂多样，除皮肤和甲病变外，常累及指（趾）间关节、掌指关节、跖趾关节等手足小关节损害，也可累及腕、肘、踝、膝等，少数可累及骶髂关节和脊柱，表现为外周关节炎、附着点炎、指（趾）炎、中轴关节炎等。此外，PsA 患者可出现心血管疾病、代谢综合征、炎症性肠病、眼病、高尿酸血症和痛风、抑郁和焦虑等共病。近年来随着免疫学、遗传学的发展，PsA 临床诊疗快速发展，尤其是生物制剂的出现明显提升了治疗效果，显著改善预后，极大地提高了患者的生活质量。

1 PsA 的诊断

1.1 PsA 的早期筛查 PsA 表现形式复杂多变，且致残率非常高。因为银屑病属于皮肤科疾病，患者往往不知道银屑病与关节炎间有内在联系，不能主动提供相关病史，所以PsA漏诊、误诊的现象并不少见。约75%的PsA 患者的皮肤病变早于关节病变，因此对银屑病患者进行筛查可早期鉴别可能的PsA患者。最早的筛查工具有银屑病关节炎筛查和评估（PASE）问卷，其由15 个问题组成，评估症状和功能；但在不同的人群中，其界值、敏感度和特异度不同，不利于早期PsA 的筛查。银屑病流行病学筛查工具（PEST）仅包含5 个问题，但敏感度和特异度均不甚理想。银屑病关节炎筛查问卷（PASQ）有10 个加权问题和一个确定受累关节的人体模型，敏感度为93%，特异度为75%；但其得分的计算非常复杂。银屑病患者早期关节炎筛查（EARP）问卷表操作简便、可靠，有助于PsA 的早期诊断。

1.2 PsA 的早期诊断 PsA 临床表现多样化，易与其他关节病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等混淆，而且缺少特异性的血清学诊断标志物，给早期诊断带来一定的困难。自1973 年Moll 和Wright 提出PsA 的分类标准以来，诞生了多套诊断/分类标准，如Bennett诊断标准、VaseyEspinoza 标准、Gladman 标准、修订的欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）标准、修订McGonagle 标准、Fournié 标准和2006 年的CASPAR 分类标准。目前被广泛应用的是CASPAR 分类标准。

2 PsA 的治疗

PsA 临床表现涉及许多方面，应根据病变累及的区域[外周关节炎、中轴病变、附着点炎、指（趾）炎、皮肤和指（趾）甲]，结合具体的整体情况制定个体化的治疗方案。2000 年前，PsA 的药物治疗选择限于非甾体抗炎药（NSAID）、甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺（胺）吡啶和环孢素等传统改善病情抗风湿药（csDMARD）。近年来，由于生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARD）及小分子靶向改善病情抗风湿药（tsDMARD）的发展，PsA 的治疗方案发生了革命性的变化。虽然这些药物最初是为治疗类风湿性关节炎而开发的，但它们在银屑病、PsA中也显示出了良好的疗效，能够改善关节炎的预后。PsA 的治疗缺乏公认的综合评估治疗效果和病情缓解的标准，目前已提出多套综合病情评估标准，正在进一步验证。

2.1 PsA 的药物治疗

2.1.1 NSAID NSAID 是治疗PsA 中轴受累患者的一线药物，也经常用于改善外周关节炎、附着点炎和指（趾）炎的疼痛症状。它主要通过抑制环氧化酶活性和前列腺素合成发挥抗炎镇痛作用，但不能阻止疾病的进展。目前能证实NSAID 对PsA 有效的循证证据非常少。有调查研究未显示塞来昔布治疗12 周的效果优于安慰剂。然而，多年临床经验表明NSAID 可以作为PsA 最常用的辅助治疗药物。

2.1.2 改善病情抗风湿药（DMARDs）包括csDMARDs、bDMARDs 和tsDMARDs。

2.1.2.1 csDMARDs 用于治疗PsA 的csDMARDs包括MTX、柳氮磺吡啶、来氟米特及环孢素等。支持这类药物使用的主要证据多来自于观察性研究和临床实践。

MTX 是现有的csDMARDs 中应用最广泛的药物。Chandran 等研究发现，与1978—1993 年的PsA患者相比，1994—2004 年接受了更高剂量MTX（10.8 mg/周16.2 mg/周）治疗的患者能获得更好的临床改善及延缓放射学损害进展。在2012 年发表的MTX治疗PsA（MIPA）试验中，221 名患者被随机分为MTX 治疗组（目标剂量为15 mg/周）或安慰剂对照组，用PsA 治疗应答标准（PsARC）作为主要研究终点。结果显示两组患者主要终点没有显著差异，这似乎提示MTX 治疗PsA 无效，然而需考虑MIPA 试验的不足，包括最终完成试验的人数、招募历时（5 年）、入组患者选择及MTX 剂量（仅78%患者使用最大剂量15mg/周，且同时使用叶酸）等影响。2021 年欧洲脊柱关节炎协作组的研究数据显示，MTX联合肿瘤坏死因子 抑制剂（TNFi）如阿达木单抗或英夫利西单抗可改善疾病，而且可以使英夫利西单抗疗效更持久。

柳氮磺吡啶（sulfasalazine），能减轻疼痛及关节局部炎症，改善晨僵，降低血沉和C 反应蛋白浓度，但对银屑病皮损无效。来氟米特（leflunomide）对PsA患者的皮损和关节炎均有一定效果，对指（趾）炎和指甲损害方面也可能有效。环孢素（cyclosporine）是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，对银屑病皮损的疗效优于PsA，对关节炎也有效，但有肾毒性且会使血压升高，一般推荐短期应用，并监测肾功能和血压。

2.1.2.2 bDMARDs

2.1.2.2.1 TNFi 目前国内有5 种TNFi 及其类似物，分别是受体融合蛋白依那西普（etanercept）、单克隆抗体[如英夫利西单抗（infliximab）]、阿达木单抗（adalimumab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab）。Mease 等在一项依那西普随机对照试验中证明了依那西普治疗PsA和皮肤银屑病的有效性。Antoni 等研究显示使用5 mg/kg 英夫利西单抗可以显著改善PsA 的关节炎症状和体征、银屑病皮损、指炎和附着点炎。其他TNFi，包括阿达木单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗也显示可有效改善皮疹、抑制关节炎症、延缓放射学进展。有数据显示TNFi 对中轴型PsA 亦有效。TNFi 常见的不良反应有输液与注射部位反应、上呼吸道感染等，长期应用可能增加感染，尤其是机会感染的风险。

2.1.2.2.2 白细胞介素-17（IL-17）抑制剂 目前国内有司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）和布达鲁单抗（brodalumab）3 种IL-17抑制剂。司库奇尤单抗和依奇珠单抗是针对IL-17A的单克隆抗体，布达鲁单抗是选择性阻断IL-17 受体A 的单克隆抗体。研究显示与安慰剂相比，司库奇尤单抗可改善活动性PsA 的临床症状和体征，并且抑制放射学进展。另一项研究显示与安慰剂相比，司库奇尤单抗300 mg 和150 mg 均能显著改善PsA患者ASAS20 应答率，以及对NSAID 反应不足的中轴型PsA 的症状和体征。有研究显示依奇珠单抗在改善PsA患者的关节和皮肤病变方面优于阿达木单抗。2020 年发布的一项于52 周时评估依奇珠单抗与阿达木单抗对未使用过bDMARD 的PsA 患者的疗效和安全性的研究结果显示，与阿达木单抗相比，依奇珠单抗能显著改善关节和皮肤情况，而且对银屑病皮损的疗效更好。

2.1.2.2.3 IL-12/23 抑制剂 乌司奴单抗（ustekinumab）是针对IL-12 和IL-23 共同的p40 亚单位的完全人源性IgG1 单克隆抗体，可抑制IL-12 和IL-23的活性。2009 年乌司奴单抗被美国FDA 批准用于银屑病和PsA 的治疗。乌司奴单抗在PsA 中的疗效在两个III 期试验中得到了证实。值得注意的是，乌司奴单抗治疗银屑病皮损的效果比关节炎更显著，对中轴型PsA 可能无效。

2.1.2.2.4 IL-23 抑制剂 古塞奇尤单抗（Guselkumab）是一种靶向IL-23 中p19 亚基的人单克隆抗体，被批准用于治疗PsA。与其他生物制剂相比，IL-23 抑制剂在减少银屑病皮损上效果最明显，同时它能改善PsA的关节炎、附着点炎和指炎，但是它对中轴型PsA 可能无效。

2.1.2.2.5 共刺激信号阻断剂 阿巴西普（abatacept）是一种选择性T 细胞共刺激调节剂，由人细胞毒T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4，也称CD152）的胞外功能区与人免疫球蛋白（Ig）G-1 Fc 段组成的融合蛋白，通过与抗原递呈细胞（APC）表面上的CD80、CD86 结合，抑制T 细胞的激活。一项阿巴西普治疗PsA 的随机、双盲、安慰剂对照III 期研究显示，24 周时阿巴西普组和安慰剂组达ACR20 的患者分别为39.4%和22.3%（＜0.01），有30%～40%的治疗患者附着点炎和指（趾）炎完全缓解。阿巴西普适合肌肉骨骼症状为主的PsA 患者的治疗，并且耐受性良好，但是对银屑病皮损的改善效果不明显。

2.1.2.3 tsDMARDs

2.1.2.3.1 磷酸二酯酶4 抑制剂 阿普斯特（apremilast）是一种可以口服的小分子药物，通过选择性抑制磷酸二酯酶4，减少环单磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而下调炎性介质的产生，抑制炎症反应。2014 年被美国FDA 批准用于治疗PsA。有研究表明，阿普斯特对银屑病皮损、关节炎、附着点炎和指炎是有效的，但改善程度为轻度。阿普斯特治疗银屑病皮损的疗效与MTX 类似，对关节炎的疗效比生物制剂弱。

2.1.2.3.2 Janus激酶抑制剂 Janus激酶（JAK）家族有JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸蛋白激酶4 个成员，它们可以与信号转导子和转录激活子（STAT）家族成员相互作用，调节下游细胞因子和生长因子的基因转录。第一个被批准用于治疗PsA 的JAK 抑制剂是托法替布（tofacitinib），主要抑制JAK1 和JAK3，对JAK2 有轻度抑制作用，对PsA 的关节炎和皮疹均有效。有研究显示治疗3 个月时，托法替布5 mg，每天2 次剂量组和10 mg，每天2 次剂量组ACR20应答率分别为50%和47%，而安慰剂组为24%，这提示托法替布可有效降低疾病活动度。选择性JAK1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）已获FDA 批准用于治疗PsA。有研究使用乌帕替尼进行了两次III 期随机对照试验（SELECT-PsA-1 和SELECT-PsA-2），其中SELECT-PsA-1 对bDMARD 应答不足或不耐受的PsA 患者进行随机分组，口服15 mg/d 或30 mg/d乌帕替尼，患者治疗后外周关节炎、附着点炎、指（趾）炎、脊柱炎、银屑病皮损、身体功能、疼痛和疲劳方面均有改善，同时能够抑制影像学进展。SELECTPsA-2 招募了641 名对bDMARD 应答不足或不耐受的PsA 患者，479 名（74.7%）完成了56 周的治疗，与安慰剂相比，15 mg/d 和30 mg/d 乌帕替尼治疗患者在PsA 关节和皮肤方面均有显著改善。巴瑞替尼（baricitinib）是JAK1/2 选择性抑制剂，治疗银屑病和PsA 的临床试验还在进行中。

2.2 PsA 治疗的目标

2.2.1 达标治疗 近年来银屑病和PsA研究与评估组（GRAPPA）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）及ACR/国家银屑病基金会（NPF）对PsA的治疗建议或指南中，都提出治疗的目标是缓解或降低疾病活动度。2017 年EULAR 建议将最低疾病活动度（MDA）或PsA疾病活动指数（DAPSA）作为PsA治疗的评估指标。

2.2.2 MDA MDA 是评估PsA 治疗反应的有效工具。Coates 等于2010 年提出MDA 需满足以下7 条中的5 条：（1）压痛关节数≤1；（2）肿胀关节数≤1；（3）银屑病皮损面积及严重度指数（PASI）≤1 或累及体表面积≤3；（4）患者疼痛视觉模拟评分法（VAS）≤5 mm；（5）患者总体病情VAS评分≤20mm；（6）健康评估问卷评分（HAQ）≤0.5 分；（7）压痛附着点数≤1。

2.2.3 DAPSA DAPSA为以下5 个指标的算术和：（1）基于68 个关节的压痛关节个数；（2）基于66 个关节的肿胀关节个数；（3）患者对疾病的整体评估（VAS，10cm）；（4）患者的自觉疼痛程度（VAS，10 cm）；（5）C 反应蛋白。

PsA 是一种高度异质性疾病，对于治疗的评估尽可能涵盖疾病的各个方面。

3 总结

PsA 是一种与银屑病相关的慢性炎症性疾病。通过早期筛查和早期诊断，使PsA 患者尽早得到治疗，以改善疾病预后。近年来随着生物制剂的出现，患者关节炎、皮损、附着点炎、指（趾）炎和甲病变等得到显著的控制与改善，达标治疗及对治疗反应的有效评估有助于指导临床实践，根据患者临床表现的差异性和疾病活动度制定个体化、综合治疗方案。

（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）