恶性肿瘤患者谵妄发生风险的预测模型研究

田甜 景慧 付佳

中国医科大学附属盛京医院1第一手术室，2临床技能实践教学中心（沈阳 110004）

谵妄是恶性肿瘤患者常见的神经精神综合征，表现为急性认知功能紊乱和注意力改变，症状包括意识清晰度下降、感知觉障碍、思维混乱且不连贯。罹患恶性肿瘤的患者因疾病本身和肿瘤复杂的治疗方式成为谵妄发生的高危人群。一方面，恶性肿瘤可能存在原发颅内或转移至颅内情况，直接损害中枢神经系统；另一方面，恶性肿瘤诊治过程中存在对中枢神经系统的间接损害作用，包括电解质紊乱、营养不良、感染及药物的应用，治疗中使用的化疗药物、免疫治疗药物及止疼、止吐药物存在副作用，均可能增加患者谵妄发生率。国外研究显示恶性肿瘤患者住院期间谵妄发病率约10%～30%，终末期癌症患者谵妄发生率可达85%［1］。谵妄可增加患者死亡率、延长住院时间、增加非计划性拔管率，严重影响患者康复及预后［2］。因此对恶性肿瘤患者谵妄发生高危人群的筛查和早期诊断具有重要临床意义。

列线图预测模型可整合多个预测因子，实现个体化风险评估，方便临床医护人员操作。目前谵妄列线图预测模型研究已涉及外科术后患者［3］、严重创伤患者［4］、ICU 住院患者谵妄风险评估等领域［5］，且研究者发现列线图预测模型对预防谵妄发生、改善谵妄转归具有重要意义。但目前国内对于恶性肿瘤患者谵妄发生列线图预测模型的研究较少，本研究通过收集和分析相关资料，建立恶性肿瘤患者谵妄发生列线图预测模型并进行内部验证，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为前瞻性调查研究，采用便利抽样法，选取2019年1月至2020年12月中国医科大学附属盛京医院肿瘤科收治的312 例恶性肿瘤患者为研究对象。纳入标准：（1）经病理诊断确诊存在恶性肿瘤的患者；（2）患者具有足够的视听能力及认知能力，可自主配合神经心理学调查问卷；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）经简易智能状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）筛查后存在重度认知功能障碍的患者（MMSE 评分＜10 分）；（2）既往诊断存在焦虑抑郁、精神分裂等精神疾病史患者；（3）患者处于重度昏迷或者深度镇静状态，Richmond Agitation-Sedation Scale（RASS）评分＜-3 分；（4）患者存在明显听力、视力、语言及运动功能障碍患者，无法配合调查研究；（5）患者或授权家属不同意参与调查问卷，未获得知情同意书。

1.2 方法本研究中由精神医学科医生根据谵妄诊断金标准DSM-5（the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5）诊断患者是否发生谵妄。通过参考既往研究结果，并结合专家咨询意见，筛选本研究中恶性肿瘤患者谵妄发生相关危险因素：（1）一般人口学特征，包括年龄、性别；（2）既往病史及个人史，包括糖尿病、高血压、冠心病、3 个月内存在手术史、3 个月内存在放疗、3 个月内存在化疗、酗酒史、肝功能不全、肾功能不全；（3）临床相关资料，包括感染、离子紊乱、颅内恶性病变（包括颅内原发肿瘤和颅外转移性肿瘤）、原发恶性肿瘤类型、留置尿管、发热、低氧血症、低蛋白血症、重度贫血、使用镇静镇痛药物、使用类固醇药物。简易智能状态检查量表共有20 题，合计30分，包括定向力、记忆力、注意与计算、语言、结构等方面的测试，MMSE 评分≤27分（文盲≤19分，教育时间小于7年者≤24 分）定义存在认知障碍［6］。Frail 衰弱评估量表包含5 个条目：独自上一层楼困难；过去1 个月常感到疲倦；独自行走500 米有困难；患有5 种以上疾病；1年内体质量下降5%及以上，符合3项以上可定义为存在衰弱，小于3项定义为非衰弱［7］。视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）进行疼痛分级，0 分代表无痛；1～3 分代表轻度疼痛；4～6 分代表中度疼痛，7～10 分代表重度疼痛［8］。焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）含有20 个反映焦虑主观感受的项目，每个项目按症状出现的频度分为4 级评分，其中15 个正向评分，5 个反向评分，≥50 分为焦虑，50～59 分为轻度焦虑，60～69 分为中度焦虑，69 分以上为重度焦虑。抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）含有20 个反映抑郁主观感受的项目，每个项目按症状出现的频度分为4 级评分，其中10 个为正向评分，10 个为反向评分，≥53 分为抑郁，53～62 分为轻度抑郁，63～72 分为中度抑郁，73 分以上为重度抑郁［9］。匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）用于评定被试最近1 个月的睡眠质量，由19 个自评和5 个他评条目构成，每个成分按0 ～3等级计分，总分范围为0 ～21，得分越高，表示睡眠质量越差。所有患者临床资料收集后由双人核对并录入，保证资料完整性和准确性。

1.3 统计学方法应用SPSS 20.0 软件进行统计分析，对于符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料采用例表示，组间比较采用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher 确切概率法。将组间比较筛选出对恶性肿瘤患者谵妄发生差异有统计学意义的影响因素纳入多因素logistic 回归分析，得到恶性肿瘤患者谵妄发生的影响因素。应用R（R3.6.2）软件中的rms 程序包建立恶性肿瘤患者谵妄发生风险列线图预测模型，并采用Bootstrap 法重复抽样1 000 次对其进行内部验证，采用校正曲线和ROC 曲线评估列线图预测模型的预测效能，以P＜0.05 为差异有统计学意义，检验水准ɑ=0.05。

2 结果

2.1 恶性肿瘤患者谵妄发生的影响因素分析与筛选根据DSM-5 谵妄诊断金标准，纳入研究分析的312 例恶性肿瘤患者中，45 例患者发生谵妄，谵妄发生率为14.42%。分析结果显示两组患者在年龄、颅内恶性病变、发热、酗酒史、认知障碍、VAS 疼痛分级、SAS 焦虑分级、SDS 抑郁分级、睡眠质量PSQI评分方面差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 恶性肿瘤患者谵妄发生风险因素筛选Tab.1 Screening of risk factors for delirium in patients with malignant tumors 例

2.2 恶性肿瘤患者发生谵妄风险的多因素logistic回归分析以是否发生谵妄为因变量，将组间比较筛选出对恶性肿瘤患者谵妄发生具有统计学意义的影响因素作为自变量并赋值，具体赋值见表2。结果显示年龄、颅内恶性病变、SAS 焦虑分级、VAS疼痛分级及睡眠质量PSQI 评分是恶性肿瘤患者发生谵妄的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 自变量赋值表Tab.2 Assign independent variable table

表3 恶性肿瘤患者发生谵妄风险的多因素logistic 回归分析Tab.3 Results of multivariate regression analysis of risk of delirium in patients with malignant tumors

2.3 谵妄发生风险列线图预测模型的建立根据多因素logistic 回归分析得到恶性肿瘤患者发生谵妄的独立影响因素，通过R 软件构建谵妄发生列线图预测模型，见图1。列线图模型中根据各个自变量对因变量结局事件的影响程度对自变量进行赋分，结果显示年龄增加、存在颅内恶性病变、SAS焦虑分级增加、VAS 疼痛分级增加，睡眠质量PSQI评分增高，则其对应各自变量赋分增加，各自变量相加得到总分，即模型预测个体患者谵妄发生风险概率增加。列线图预测模型中各自变量赋值见表4。

表4 列线图模型赋分体系Tab.4 Nomogram model scoring system

图1 恶性肿瘤患者谵妄发生风险列线图预测模型Fig.1 Nomogram prediction model of the risk of delirium in patients with malignant tumors

2.4 模型的内部验证与评价采用bootstrap 重复采样1 000 次方法，对列线图模型进行内部验证，校正曲线显示预测曲线和实际观察曲线基本吻合，ROC 曲线分析得到曲线下面积AUC 值0.919（95%CI：0.867～0.971），灵敏度0.790，特异度0.933，说明模型预计较好的精确度和区分度，预测效能良好，见图2-3。

图2 谵妄发生风险预测模型内部验证校正曲线Fig.2 Calibration curve for internal verification of delirium risk prediction model

3 讨论

3.1 恶性肿瘤患者发生谵妄的影响因素分析本研究结果显示，312 例恶性肿瘤患者中45 例发生谵妄，谵妄发生率为14.42%。多因素logistic 回归分析提示年龄、颅内恶性病变、SAS 焦虑分级、VAS疼痛分级及睡眠质量PSQI 评分是恶性肿瘤患者发生谵妄的独立影响因素（P＜0.05）。高龄患者常伴随脑功能减退，年龄增加导致神经组织退行性病变加重，神经递质乙酰胆碱含量下降导致脑组织代偿能力减弱，使老年患者成为谵妄好发高危人群，既往多项研究提示高龄是影响住院患者发生谵妄的独立危险因素［10］。颅内原发或颅内转移性恶性肿瘤侵袭可造成血管源性水肿和细胞毒性水肿，造成神经元细胞能量代谢异常及神经递质分泌异常，可诱导谵妄发生。研究发现胶质母细胞瘤是术后谵妄发生的独立危险因素［11］。同时研究发现颅内肿瘤体积和数量与脑肿瘤术后谵妄发生密切相关［12］。恶性肿瘤患者普遍存在焦虑情绪，研究发现严重焦虑情绪可抑制机体神经-内分泌-免疫调节功能，造成患者情绪不稳定，促进谵妄发生。大部分恶性肿瘤患者都存在中度至重度疼痛，疼痛可刺激机体产生不良应激，是引起患者产生谵妄的重要原因［13-14］。此外焦虑情绪本身可增加疼痛感觉，二者相互刺激，增加谵妄发生率［15］。恶性肿瘤患者由于治疗需要或疾病痛苦，常存在睡眠质量下降。国内研究发现夜间为患者使用遮光眼罩和隔音耳塞提高睡眠质量后可有效降低ICU 患者谵妄发病率［20］。

图3 谵妄发生风险预测模型内部验证ROC 曲线Fig.3 Internal verification ROC curve of delirium risk prediction model

3.2 预测恶性肿瘤患者谵妄发生风险列线图模型的建立及应用价值临床工作中，医护人员可将具体每个患者各风险因素得分相加获得总分，计算每个患者具体的谵妄发生率，早期筛查恶性肿瘤患者中谵妄发生高危患者，并依据模型中的危险因素早期给予患者更有针对性的干预措施，降低患者谵妄发生率，改善患者预后。临床工作中应着重关注高龄患者和存在颅内恶性肿瘤的患者。对于存在抑郁情绪患者，及时给予心理疏导，减少由于恶性肿瘤疾病本身和治疗措施引起的精神创伤和心理应激，帮助患者建立积极情绪和康复信心。积极控制患者癌性疼痛，避免患者因疼痛导致睡眠紊乱。但应慎重使用阿片类镇痛镇静药物，研究发现不合理镇静镇痛药物使用增加患者谵妄风险发生率，加强对恶性肿瘤患者镇静、镇痛的评估和观察，制定每个患者具体的最佳疼痛治疗方案。对于存在睡眠障碍患者，积极采取改善睡眠质量的非药物措施，控制噪音和灯光，减少夜间护理操作，必要时为患者提供眼罩和耳塞。

本研究为单中心研究，存在部分局限性。首先纳入研究样本量有限，且只针对恶性肿瘤患者进行分析研究，虽然内部验证结果提示模型具有较好的预测效能，仍期待未来有多中心研究。

综上所述，本研究构建恶性肿瘤患者谵妄发生列线图预测模型，且具有较好的预测效能，建议临床医护人员可将其作为恶性肿瘤患者谵妄发生风险的筛查工具，针对高风险患者依据模型中的具体危险因素给予针对性的干预护理，降低谵妄发生风险。