Ⅳ期结直肠癌化疗前血小板参数与化疗敏感性及预后的关系

张旺发 李明欣 陈荣鹏 陈志健 魏宜胜

1广州医科大学附属第二医院胃肠外科，外科实验室（广州 510260）；2广州医科大学临床Ⅱ系（广州 511436）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常见的消化道恶性肿瘤，约占全球每年所有确诊癌症和癌症相关死亡病例的10%。CRC 在女性中是第二常见的癌症，在男性中是第三常见的癌症［1］。化疗现已成为结直肠癌重要治疗手段，但由于个体差异，部分患者出现化疗耐药导致化疗失败［2］，研究结直肠癌化疗敏感性和耐药的因素，对于指导结直肠癌化疗个体化用药有重要意义。

目前有研究发现血小板与肿瘤的生长和转移密切相关［3］。本研究通过回顾性分析138 例Ⅳ期结直肠癌患者的临床资料，旨在探讨Ⅳ期结直肠癌化疗前血小板参数与化疗敏感性及预后的关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集广州医科大学附属第二医院2010年1月至2021年1月间收治的Ⅳ期结直肠癌患者临床资料。病例入选标准：接受FOLFOX 或FOLFIRI 或FOLFOXIRI 化疗，至少接受4 个以上疗程化疗；有完整的临床、病理及实验室检查资料；随访结果完整，生存和进展等情况明确。病例排除标准：确诊为结直肠癌，但未行化疗；合并其他器官恶性肿瘤；有影响血常规并严重干扰血小板结果的疾病，如血液系统疾病、急性损伤等；接受生物治疗或放疗者；免疫缺陷者。按上述标准，最终有138 例结直肠癌患者纳入本研究。

1.2 方法本研究所涉及的患者临床资料包括：患者性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、化疗方案、病理类型、病理分化程度、肿瘤部位、化疗前血小板参数（PLT、MPV、PDW、PCT）等一般资料。查阅纳入患者病历，并通过电话及患者返院复查相结合进行随访，其中前3年每一季度随访1 次，之后每半年随访1 次，随访截止日期为2021年1月。根据上述随访结果计算纳入患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

1.3 疗效评估根据患者治疗前后CT 影像结果，依据1.1 版实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）综合评价肿瘤对化疗的反应。将疗效评估为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。视CR、PR 为有效，SD、PD 为无效。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析。计数资料以百分比表示，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。应用ROC 曲线分析预测结直肠癌化疗疗效的血小板各参数的最佳临界值。血小板参数与结直肠癌化疗疗效关联分析，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用logistic 回归模型。血小板参数与预后的关联分析，单因素生存分析采用Kaplan-Meier 生存分析，多因素生存分析采用Cox回归模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本情况本研究共纳入138 例CRC患者，所有患者均接受以5-Fu 为基础的化疗治疗。所有患者均完成了随访，中位随访时间28（14，42）个月，所有患者5年总生存率为9.4%（13/138）；其中男92例（66.7%），女46例（33.3%）；年龄≤49岁的患者29 例（21%），50～60岁的患者34 例（24.6%），＞60 岁的患者75 例（54.4%）；BMI ≤23.9 kg/m2的患者95例（68.8%），24～27.9 kg/m2的患者39例（28.3%），≥28 kg/m2的患者4例（2.9%）；病变部位为直肠癌的患者47例（34.1%），左半结肠癌患者53例（38.4%），右半结肠癌患者38 例（27.5%）；组织学类型为腺癌的患者113 例（81.9%），粘液腺癌的患者17 例（12.3%），印戒细胞癌的患者8 例（5.8%）；分化程度为高分化的患者19 例（13.8%），中分化的患者109例（79.0%），低分化的患者10例（7.2%）；化疗方案为FOLFOX6 的患者75 例（54.3%），FOLFIRI 的患者48例（34.8%），FOLFOXIRI的患者15例（10.9%）；根据RECIST 1.1 实体瘤近期评定标准，其中CR 2 例，PR 42 例，SD 47 例、PD 47 例，有效（CR+PR）为44 例（31.9%），无效（SD+PD）为94 例（68.1%），见表1。

表1 患者基本资料Tab.1 The basic information of patients

2.2 血小板各参数预测结直肠癌患者化疗疗效的最佳临界值化疗前血小板各参数（PLT、MPV、PDW、PCT）为检验变量，化疗疗效为状态变量，绘制ROC 曲线（图1）。以敏感性与特异性之和的最大值为最佳临界值，ROC 曲线预测PLT 的最佳临界值为317 × 109/L，敏感性及特异性分别为0.620 及0.818，曲线下面积为0.755（P＜0.000 1）；而MPV、PDW 及PCT 对预测结直肠癌患者化疗疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 预测CRC 患者化疗疗效的最佳化疗前血小板参数值的ROC 曲线Fig.1 The ROC curve of the optimal prechemotherapy platelet parameters value for predicting the efficacy of chemotherapy in CRC patients

2.3 化疗前PLT 与化疗临床疗效的相关性单因素χ2检验显示，结直肠癌化疗疗效与PLT 有关，PLT＞317×109/L 组患者的临床化疗疗效显著高于PLT ≤317×109/L组患者（P＜0.000 1，表2）。将性别、年龄、BMI、化疗方案、病理类型、病理分化程度、肿瘤部位、化疗前PLT 纳入行多因素logistic回归模型分析，提示化疗前PLT（P＜0.000 1，OR=8.799，95%CI：3.549 ～21.813）、年 龄 大 于60 岁（P= 0.041，OR= 0.328，95%CI：0.112 ～0.956）是结直肠癌患者化疗敏感性的影响因素（表3）。

表2 化疗前血小板水平与结直肠癌患者化疗疗效的关系Tab.2 The relationship between prechemotherapy platelet level and chemotherapy efficacy in colorectal cancer patients

表3 影响结直肠癌患者化疗敏感性的多因素logistics 回归模型分析Tab.3 The multivariate logistic regression model analysis of influencing chemosensitivity of colorectal cancer patients

2.4 化疗前PLT 与结直肠癌预后的相关性选择性别、年龄、BMI、病理类型、化疗方案、病理分化程度、肿瘤部位、化疗前PLT 作为影响结直肠癌患者预后的因素，行单因素Kaplan-Meier 曲线，结果显示，患者OS 与肿瘤的分化程度（P= 0.028）及肿瘤组织学类型（P= 0.012）有关，而与其他因素无关（均P＞0.05），PLT＞317 × 109/L 患者的OS 与PLT ≤317×109/L 的患者相比，差异无统计学意义（P= 0.143，图2）；患者的PFS 与肿瘤的分化程度（P= 0.022）及肿瘤组织学类型有关（P= 0.007），而与其他因素无关（均P＞0.05），化疗前PLT＞317 × 109/L 的PFS 与PLT ≤317 × 109/L 相比，差异无统计学意义（P=0.941）（图3）。多因素Cox 回归模型分析显示，粘液性腺癌病理类型、肿瘤低分化是患者OS 的独立危险因素，而化疗前PLT 与结直肠癌患者的OS 无关（P= 0.457，HR 为1.186，95%CI：0.756 ～1.861，表4）。粘液性腺癌病理类型、肿瘤低分化、女性是患者PFS 的独立危险因素，而化疗前PLT 与结直肠癌患者的PFS 无关（P=0.706，HR=0.925，95%CI：0.617 ～1.387，表5）。

表4 结直肠癌患者OS 的多因素Cox 回归模型分析Tab.4 The multivariate Cox regression analysis of OS in colorectal cancer patients

表5 结直肠癌患者PFS 的多因素Cox 回归模型分析Tab.5 The multivariate Cox regression analysis of PFS in colorectal cancer patients

图2 化疗前PLT 水平与结直肠癌OS 的Kaplan-Meier 分析Fig.2 The Kaplan-Meier analysis of prechemotherapy PLT level and OS of colorectal cancer

图3 化疗前PLT水平与结直肠癌PFS的Kaplan-Meier分析Fig.3 The Kaplan-Meier analysis of prechemotherapy PLT level and PFS of colorectal cancer

3 讨论

长期以来，人们一直认为血小板是止血和血栓形成的关键因素，但最早在一个世纪前国外学者RIESS 就注意到实体瘤中PLT 增多的现象［4］，之后越来越多的关于对不同肿瘤患者血液中血小板的变化的研究，发现血小板具有感知、监视和信息传递的作用［5-7］，与肿瘤的发生发展具有密切关系［8］。血小板在癌症进展和炎症中起着重要作用，活化的血小板可以减弱肿瘤微环境中自然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞的作用，从而促进癌症转移和进展［9］。临床前和临床研究表明，血小板可以促进肿瘤发生和转移［10］。血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）是一种高度敏感的急性期反应标志物，与许多持续性的炎症疾病相关［11］。血小板表型的两个早期变化与癌症的发展有关：（1）循环中的血小板对凝血酶反应过度；（2）血小板释放物中富含循环SAA［12］。血小板可通过增殖信号，抗凋亡作用和血管生成因子来增强肿瘤的生长［13］。血小板还通过TGF-β 依赖性途径增加卵巢癌肿瘤细胞的侵袭性并诱导上皮细胞向间质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［14］。反过来，癌症来源的IgG 可与血 小 板FcγRIIa 直接相互作用增加血小板的活化［15］；因此，癌细胞和血小板保持复杂的双向通讯。有研究还表示肿瘤血小板还有望作为非小细胞肺癌患者的新型生物标志物［16］。

研究发现血小板计数与多种肿瘤的化疗疗效有关。胃癌患者新辅助化疗前血小板水平与疗效有关，新辅助化疗前血小板水平越低则有效率越高［17］。KIZER 等［18］研究从3 个不同癌症中心，对1999年6月至2009年10月间接受术后化疗的318 名子宫内膜癌患者进行回顾性研究发现，与血小板计数在参考范围内的患者相比，血小板计数高于400 × 109/L 化疗有效率低，复发风险高。而本研究发现，与化疗前低血小板组的结直肠癌患者相比，化疗前高血小板组的结直肠癌患者有更好的化疗疗效，这表明化疗前血小板计数与结直肠癌化疗疗效呈正相关，这与既往研究结果相矛盾，分析结论矛盾的原因为：本研究纳入都是Ⅳ期病例，而血小板与肿瘤进展有关，血小板在一定程度上反映了肿瘤负荷［19］，肿瘤负荷越大，化疗可能越获益。也有研究发现血小板与大肠癌的相互作用能显著降低肿瘤的生长［20］，另一项研究表明，预处理PLR 与晚期下咽鳞状细胞癌（SCC）的化疗敏感性有关，较高的PLR 可以预测良好的化疗敏感性［21］，这与本研究结果一致。

同时许多研究也发现血小板计数可预测多种肿瘤患者的预后。血小板可能通过促进癌细胞迁移而参与胃癌的血行转移过程，高血小板与胃癌患者生存率差相关［22］。血小板、淋巴细胞等炎症指标都与肿瘤的发生发展有关，一直以来的研究认为血小板是促进肿瘤进展的危险因素，而淋巴细胞是减缓肿瘤发展的一个保护因素［23］。越来越多的研究发现血小板/淋巴细胞比值（PLR）在多种肿瘤中可预测肿瘤预后［24-25］。在转移性肾癌中，有学者也发现PLR 是预测OS 的独立预后因素，高PLR 的患者OS 越低，预后越差［26］；也有研究发现治疗前血小板和淋巴细胞比值与宫颈癌的预后无关［27］。本研究通过化疗前PLT 水平与结直肠癌OS及PFS 的Kaplan-Meier 曲线表明PLT＞317 × 109/L的OS 与PLT ≤317 × 109/L 相比，差异无统计学意义（P= 0.143）；化疗前PLT＞317 × 109/L 的PFS 与PLT ≤317×109/L 相比，差异也无统计学意义（P=0.941）。且多因素Cox 回归模型分析也显示化疗前PLT 不是结直肠癌患者OS（P= 0.457）与PFS（0.706）的独立危险因素。

综上所述，本研究发现化疗前PLT 高的CRC患者有更好的化疗敏感性，表明化疗前血小板计数也可作为CRC 患者化疗敏感性的预测指标，化疗前PLT 水平对结直肠癌患者的预后无显示影响，有待进一步的研究。本研究属于单中心小样本回顾性研究，有待多中心大样本前瞻性研究来进一步优化明确其预后和化疗敏感性的评估价值，以更好地指导临床医师选择合理有效的个体化治疗方案，改善患者预后。